Aging?Cell丨揭示丙酮酸脫氫酶是抗衰老的強(qiáng)力靶點(diǎn)

古往今來，追求 返老還童、 長生不老一直是人類的終極夢(mèng)想。細(xì)胞衰老的存在和蓄積是 機(jī)體 衰老的 根本 原因， 也與腫瘤等衰老相關(guān)疾病 的發(fā)生 密切相關(guān) 。 因此選擇性清除衰老細(xì)胞有助于延年益壽。 盡管目前已開發(fā)出多種衰老細(xì)胞清除藥物（ senolytics ）， 但 由于 它 們的靶點(diǎn)特異性不高， 導(dǎo)致 副作用大 、 選擇性清除 效率 不佳。 因此，深入了解衰老細(xì)胞的 特異性 表型 能夠更好地支持 抗衰老 藥物的研發(fā)。

細(xì)胞 衰老大致可分為復(fù)制性衰老和應(yīng)激誘導(dǎo)性衰老 兩類 ，其中多種應(yīng)激狀態(tài) ， 特別是DNA損傷 能夠造成應(yīng)激誘導(dǎo)性衰老 。

近日， 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)室周春水教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組 在Aging Cell雜志發(fā)表了題為Decreased Glucose Metabolism and Declined Chaperones Are Unique Features Required for the Survival of Senescent Fibroblasts and Pyruvate Dehydrogenase Is a PotentSenolyticTarget的文章， 建立了電離輻射誘導(dǎo)的衰老成纖維BJ細(xì)胞，通過定量蛋白組學(xué)分析，他們發(fā)現(xiàn)了178種細(xì)胞內(nèi)蛋白，其豐度增高或降低4倍以上。信號(hào)通路及功能驗(yàn)證證實(shí)，低水平的糖代謝和低豐度的分子伴侶家族是衰老成纖維細(xì)胞最主要的特征。 抑制丙酮酸脫氫酶（PDHA）或谷氨酰胺分解酶（GLS1）或分子伴侶Hsp90蛋白的活性 ， 能夠 選擇性殺傷衰老成纖維細(xì)胞， 證實(shí) 三羧酸循環(huán) （TCA cycle） 以及分子伴侶蛋白是衰老細(xì)胞生存和維持的必要 條件。讓人 驚喜 的是， 丙酮酸脫氫酶抑制劑 和 分子伴侶Hsp90蛋白抑制劑 聯(lián)合應(yīng)用 ，不僅顯著提高了 衰老 細(xì)胞的選擇性殺傷效率，而且明顯改善了D-半乳糖誘導(dǎo)的衰老小鼠的身體機(jī)能。 這些結(jié)果均提示丙酮酸脫氫酶是抗細(xì)胞衰老的強(qiáng)有力靶點(diǎn)，特別是與其他 靶點(diǎn)的 抗衰老藥物聯(lián)合 使用 ， 會(huì) 發(fā)揮 更好的 抗衰老效果 。

本研究的合作者哈醫(yī)大附屬第二醫(yī)院楊宇教授 說 ： “ 以往對(duì) 細(xì)胞 衰老的研究主要聚焦于衰老相關(guān)的分泌 表型（SASP） 及 衰老相關(guān) 基因 的 轉(zhuǎn)錄重編程 ，對(duì) 衰老 細(xì)胞內(nèi)部的蛋白變化特征知之甚少 。本研究 利用 定量蛋白組學(xué)揭示了丙酮酸脫氫酶是抗衰老的強(qiáng)有力靶點(diǎn)， 將為 新型 抗衰老藥物 的研發(fā) 、 惡性 腫瘤 的治療和其它 衰老 相關(guān)疾病的改善， 提供 理論依據(jù) 和藥物靶點(diǎn) 。 ”

該研究的定量蛋白組學(xué)數(shù)據(jù)采集部分得到了哈佛醫(yī)學(xué)院 ThermoFisher 多重蛋白組學(xué)中心的支持，衰老小鼠模型的機(jī)能 測(cè)試 得到了中國工程院張學(xué)院士領(lǐng)銜的黑龍江省兒童發(fā)育與遺傳重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的大力幫助。周春水教授指導(dǎo)的博士研究生章銘珠 、 胡子琪和樸晟文為本文的第一作者 。

原文鏈接：https://doi.org/10.1111/acel.70434

制版人：十一

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