JEV?|?曾木圣/鐘茜/劉萬里/曹素梅團隊構建基于細胞外囊泡蛋白的機器學習框架，實現食管鱗癌臨床前無創早診

食管鱗狀細胞癌（ ESCC ）由于發病隱匿，大多數患者在確診時已處于中晚期，導致其 5 年生存率不足 30% 。若能在尚未出現 明顯 臨床癥狀的“可治愈階段”進行早期發現，將極大改善患者預后。然而，傳統的內鏡檢查具有侵入性且難以在大規模人群中普及；而常規的血清學腫瘤標志物（如 CEA 、 SCC ）在早期癌癥的篩查中靈敏度極低。因此，臨床上亟需一種無創、精準且可擴展的早期篩查新工具。

近日，中山大學腫瘤防治中心曾木圣/鐘茜/劉萬里/曹素梅團隊在國際細胞外囊泡學會（ ISEV ）官方期刊Journal of Extracellular Vesicles上發表了題為An Extracellular Vesicle Protein-Based Machine Learning Framework for Early Detection ofOesophagealSquamous Cell Carcinoma: AMulticentre, Prospective Study的研究論文。該研究自主研發了高靈敏度細胞外囊泡（ EV ）蛋白檢測平臺BarFlare，并鑒定出包含EV-SCC和EV-MMP13在內的多個食管鱗癌EV特異性蛋白標志物。研究團隊進一步結合可解釋的機器學習算法，構建了基于多準則決策的分類融合模型（ MCF ）。不僅能夠精準診斷早期 ESCC ，更能夠在臨床確診前中位時間達 34.9 個月的基線血樣中，提前預警并識別出高風險人群，為食管癌的早診早治 提供了寶貴 的干預窗口。

近年來，“液體活檢”在腫瘤診療中展現出巨大潛力 。 細胞外囊泡（ EV ）在血液中含量豐富、 穩定性高 ，且能夠實時反映腫瘤細胞的病理過程 與分子特征 。然而，基于 EV 的食管癌臨床診斷一直受制于兩大瓶頸：一是缺乏經過大規模驗證的 EV 特異性蛋白標志物；二是缺乏能在臨床大規模隊列中穩定、高靈敏檢測低豐度 EV 蛋白的普適性技術 平臺。

1.技術突破：自主研發高靈敏度BarFlare檢測平臺

研究團隊開發了新一代信號放大平臺—— BarFlare 。該平臺巧妙利用生物素 - 鏈霉親和素系統及雙納米顆粒（“ Transformer ”信號傳遞分子與“ Enricher ”磁性富集分子）， 將微量的 EV 結合事件轉化為級聯 放大的熒光信號。與傳統的 ELISA 檢測相比， BarFlare 平臺檢測靈敏度提升了 31 倍，拓寬了低豐度 EV 蛋白標志物的 檢測 邊界，且整個檢測流程縮短至 4.5 小時內，具備臨床轉化應用前景。

2.標志物發現：EV囊泡遞送的SCC/MMP13展現出更高的診斷效能

依托 BarFlare 平臺，研究團隊對分離自 ESCC 患者的 EV 進行了系統蛋白組學 鑒定 及 候選 標志物 篩選，首次 發現傳統的腫瘤標志物鱗狀細胞癌抗原（ SCC ）不僅存在于血清游離狀態，還大量高表達 于 ESCC 來源的細胞外囊泡 ，并 通過“頭對頭”比較證實：基于 EV 水平的標志物（ EV-SCC 、 EV-MMP13 ）在診斷效能上 優于 傳統的游離血清形態標志物 （ AUC ： 0.87 和 0.85 vs. 0.72 和 0.70 ） 。

3.構建MCF模型：可解釋的AI融合框架提升診斷精度

基于多準則決策（ Multi-Criteria decision-making ）原理，團隊對 289 種機器學習基礎模型進行了全面交叉驗證，最終將表現最優的三個模型（ GradientBoost , XGBoost , AdaBoost ）深度融合，構建了 MCF 預測框架。

4.多中心診斷與臨床前預警：提前三年預測發病風險

該 MCF 模型的臨床 性能 在三個多中心 臨床 診斷隊列（ n=855 ）中 得到 驗證：在區分 ESCC 患者與健康對照時，診斷 AUC 達 0.926-0.987 ，靈敏度為 76.2%-94.4% ，且在 Stage 0-I 的極早期病變中（ AUC: 0.901-0.980 ）同樣保持 較高 性能。在基于廣東四會 - 中山的大型前瞻性縱向人群隨訪隊列中，研究團隊測試了最終確診為 ESCC 的患者基線 樣本， 結果顯示，該 MCF 模型能夠在臨床確診前中位時間 34.9 個月（最長甚至可達 72.5 個月），準確識別出這部分發病的高風險人群（ AUC 0.864 ）。動態追蹤分析進一步表明，隨著臨床發病時間的臨近，高風險人群的 MCF 評分呈顯著進行性上升；相比之下，傳統的血清學 SCC 標志物 提供早期預警信息 的作用較為有限 。

總而言之， 該研究整合了高靈敏度的 EV 蛋白檢測技術與可解釋的 機器學習 模型。 從技術創新到底層標志物的新發現，再到千人級多中心及前瞻性 縱向隊列 人群的靶向 驗證 ，為利用細胞外囊泡開展 食管鱗癌及 其 它高侵襲性 實體瘤的早期精確篩查提供了 應用 參考。 研究團隊也將該預測模型整 合 成為開源 的在線評估工具 。未來，這一“驗血方案”有望作為內鏡篩查前的有效分流工具，對高風險人群實施分層管理， 從而有效提高患者早診率、降低患者疾病負擔 。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/jev2.70246

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