Cell新子刊：王咸文/劉莊合作開發納米抗生素，利用反向特洛伊木馬策略，對抗超級耐藥菌

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

抗生素時代的到來，使得人類能夠有效治療感染性疾病，這顯著延長了人類的平均壽命。β-內酰胺類抗生素是目前應用最廣泛的抗生素類別，在此類抗生素中，頭孢唑林（CZO）是圍手術期預防性使用的一線抗生素，然而，細菌外排泵表達的上調，會加速 CZO 耐藥性的產生。

2026 年 4 月 10 日，安徽醫科大學王咸文教授團隊聯合蘇州大學劉莊教授團隊，在 Cell 新子刊Cell Reports Blue上發表了題為：Nanoantibiotic copper-cefazolin combats MRSA infection through a reverse Trojan horse strategy 的研究論文。

該研究開發了一種納米抗生素——銅-頭孢唑林納米抗生素（Cu-CZO），其利用“反向特洛伊木馬”策略，以對抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染。

頭孢唑林（Cefazolin，CZO）是臨床抗感染治療的經典藥物，但其過度臨床使用導致了許多耐藥細菌的快速出現。頭孢唑林耐藥菌株可通過多種機制顯著削弱抗生素療效，包括產生 β-內酰胺酶、改變青霉素結合蛋白、降低細胞膜通透性以及增強藥物外排作用。因此，克服頭孢唑林的耐藥性是延長其臨床使用壽命的可行途徑。

在納米醫學（Nanomedicine）領域，納米酶（Nanozyme）因其能通過自由基介導的細胞氧化應激、呼吸鏈破壞、細胞膜損傷和 eDNA 清除等機制來對抗細菌感染而備受關注。此外，納米酶強大的催化活性和獨特的生物學效應能夠調控耐藥基因的表達，從而削弱耐藥菌對抗生素的耐藥性。通過納米工程賦予抗生素納米酶特性，可以使耐藥菌重新對抗生素敏感。然而，細菌外排泵表達的上調是抗生素耐藥性發展的一個關鍵機制。

“特洛伊木馬”策略通過一種“走私”機制促進抗生素進入細胞內，為耐藥菌感染提供了有前景的治療范例。然而，其療效仍受限于細菌外排泵的過度表達，這會顯著降低細胞內藥物積累，從而加劇耐藥性。納米抗生素充當抗生素的特洛伊木馬，通過“偽裝”干擾細菌的抗生素外排機制，從而減少抗生素的主動外排。從機制上來說，這種“反向特洛伊木馬”方法與傳統特洛伊木馬策略類似，但在功能上卻與之相反。因此，這種方法為新型納米抗生素的開發以及使耐藥病原體重新對現有治療藥物敏感提供了理性框架。

在這項最新研究中中，研究團隊通過配位自組裝法合成了銅-頭孢唑林納米抗生素（Cu-CZO），以對抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染。

Cu-CZO 采用了“反向特洛伊木馬”策略來對抗耐藥菌感染，在反向特洛伊木馬策略中，Cu-CZO 偽裝成 CZO 的“特洛伊木馬”，破壞細菌的銅轉運系統，導致 CopA 轉運蛋白表達下調。這抑制了銅的外排，從而導致 Cu-CZO 在細胞內積累，規避了由外排介導的抗菌素耐藥性，以實現卓越的殺菌效果。

進一步體內實驗表明，Cu-CZO 在皮下膿腫和急性感染傷口模型中均表現出顯著的抗菌效果，并促進了傷口愈合。此外，Cu-CZO 還能清除過量的炎癥細胞因子，并顯著加速皮膚結構和功能的恢復。

這些研究表明，這種納米抗生素策略通過實施“反向特洛伊木馬”策略，克服了耐藥菌中 CZO 主動外排的關鍵耐藥機制，從而為從根本上解決抗生素耐藥性問題以及延長現有抗生素的臨床使用壽命提供了新范例，具有巨大的臨床轉化潛力。

該研究的亮點：

• 通過納米級合成頭孢唑林，合成了銅-頭孢唑林（Cu-CZO）納米抗生素；

• Cu-CZO 通過反向特洛伊木馬策略克服外排介導的抗生素耐藥性；

• Cu-CZO 延長了頭孢唑林的臨床使用壽命。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-press-blue/fulltext/S3051-3839(26)00011-3