HIV感染72小時(shí)內(nèi)主動(dòng)編程T細(xì)胞，該發(fā)現(xiàn)為清除HIV潛伏提供新思路

近日，美國(guó)凱斯西儲(chǔ)大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在《Nature Microbiology》雜志上發(fā)布了一篇名為《HIV感染使CD4+T細(xì)胞重新編程，使其處于靜止?fàn)顟B(tài)并進(jìn)入前病毒潛伏期》的文章。

這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，HIV 并不是被動(dòng)地“躲進(jìn)”休眠的 T 細(xì)胞，而是在感染后的 72 小時(shí)內(nèi)主動(dòng)重編程宿主細(xì)胞，啟動(dòng) KLF2 和 p53 通路、壓制增殖因子 MYC，讓細(xì)胞進(jìn)入靜止?fàn)顟B(tài)，從而把自己和細(xì)胞一同隱藏起來，形成難以清除的潛伏庫(kù)。

這一機(jī)制顛覆了長(zhǎng)期的認(rèn)知，也為未來通過干預(yù)這條通路來阻斷或清除 HIV 潛伏提供了新的思路。

核心發(fā)現(xiàn)：HIV感染激發(fā)T細(xì)胞進(jìn)入“休眠”狀態(tài)

最近的研究揭示了一個(gè)不為人所知的機(jī)制：HIV病毒并非簡(jiǎn)單地在干細(xì)胞中建立潛伏，而是主動(dòng)地、主動(dòng)地“劫持”并重編程CD4+ T細(xì)胞，使其進(jìn)入靜止或“休眠”（靜止）狀態(tài)，從而為病毒自身創(chuàng)造一個(gè)長(zhǎng)期的、受保護(hù)的潛伏庫(kù)（潛在儲(chǔ)庫(kù)）。

暫停狀態(tài)對(duì)病毒的生存至關(guān)重要，因?yàn)樵跔顟B(tài)下，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）無(wú)法有效清除這種病毒。

病毒如何重編程T細(xì)胞？

研究發(fā)現(xiàn)，HIV感染會(huì)引發(fā)一系列轉(zhuǎn)錄組的變化，這意味著細(xì)胞的內(nèi)基因表達(dá)模式的全面改變。這些變化激活了兩個(gè)關(guān)鍵的細(xì)胞信號(hào)采集：

p53因子：p53因子是一種著名的腫瘤抑制基因，在細(xì)胞早期和DNA損傷時(shí)被激活，并能誘導(dǎo)細(xì)胞進(jìn)入生長(zhǎng)信號(hào)或信號(hào)通路。研究表明，HIV會(huì)激活p53因子，這有助于病毒實(shí)現(xiàn)其目標(biāo)。

KLF2基因：這是一個(gè)誘導(dǎo)細(xì)胞進(jìn)入靜止?fàn)顟B(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。研究發(fā)現(xiàn)，HIV感染會(huì)顯著上調(diào)KLF2的表達(dá)水平。

更重要的是，這種上調(diào)不是激活的，而是依賴于HIV病毒整合到另一個(gè)基因組中。當(dāng)研究人員使用一種名為拉替拉韋（raltegravir）的藥物阻止病毒整合時(shí)，KLF2的水平就不會(huì)上升。

這表明不可實(shí)現(xiàn)的良好作用是病毒實(shí)現(xiàn)兩個(gè)潛伏的關(guān)鍵。研究發(fā)現(xiàn)，同時(shí)激活p53和KLF2全部的細(xì)胞，其內(nèi)部HIV病毒的轉(zhuǎn)錄活性最低，這表明病毒已經(jīng)成功進(jìn)入了深度潛伏狀態(tài)。

關(guān)鍵“犧牲品”：MYC基因

為了讓細(xì)胞進(jìn)入休眠狀態(tài)，HIV必須關(guān)閉細(xì)胞的增殖開關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，HIV感染導(dǎo)致了MYC基因及其相關(guān)信號(hào)減弱的顯著降低。MYC是一個(gè)驅(qū)動(dòng)細(xì)胞增殖和增殖的關(guān)鍵基因。當(dāng)MYC被萎縮后，細(xì)胞的增殖、抑制和翻譯活動(dòng)就會(huì)減慢，導(dǎo)致細(xì)胞最終進(jìn)入靜止?fàn)顟B(tài)。

為了驗(yàn)證這一發(fā)現(xiàn)，研究人員進(jìn)行了“MYC基因敲除”實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)的MYC基因就足以模擬HIV感染引起的細(xì)胞急劇組變化和增殖減慢。這說明MYC的休眠是HIV感染誘導(dǎo)T細(xì)胞休眠的一個(gè)核心環(huán)節(jié)。

對(duì)HIV感染者的意義

最近的研究提供了關(guān)于艾滋病毒病毒如何建立和維持其潛伏庫(kù)的新觀點(diǎn)。以下是幾個(gè)關(guān)鍵的啟示：

潛伏庫(kù)的“先天性”形成：病毒在感染CD4+ T細(xì)胞后，并非偶然地進(jìn)入潛伏，而是通過一套設(shè)計(jì)的分子機(jī)制激發(fā)促使細(xì)胞進(jìn)入休眠，從而保證自身的持續(xù)存在。這解釋了為什么即使接受了有效的ART治療，潛伏庫(kù)仍然難以被根除。

新的靶點(diǎn)：既然病毒通過激活p53和KLF2并糾纏MYC來實(shí)現(xiàn)潛伏，那么針對(duì)這些分子的新療法可能會(huì)為清除潛伏庫(kù)提供新的策略。例如，開發(fā)出抑制KLF2或p53的藥物，以阻止病毒進(jìn)入休眠狀態(tài)。相反，如果能重新激活MYC，或許可以“喚醒”潛伏的病毒，在ART的攻擊中誘發(fā)暴露。

Tat蛋白的潛在作用：研究還指出，HIV的Tat蛋白可能在誘導(dǎo)這種休眠程序中發(fā)揮關(guān)鍵作用，因?yàn)樗軌颡?dú)立于其他病毒蛋白誘導(dǎo)類似的效果。這為未來的研究指明了方向，即研究Tat蛋白如何具體地調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)信號(hào)通路。

總的來說，這項(xiàng)研究極大地加深了我們對(duì)HIV潛伏庫(kù)的認(rèn)識(shí)，從被動(dòng)的“躲藏”到主動(dòng)機(jī)制的“重編程”。它為我們戰(zhàn)勝HIV潛伏庫(kù)、實(shí)現(xiàn)功能性治愈提供了新的希望和思路。

文章標(biāo)題：HIV infection reprogrammes CD4+ T cells for quiescence and entry into proviral latency
作者：Leah M. Plasek Hegde, Lalith S. Gunawardane,et al.
DOI：10.1038/s41564-025-02128-y
編譯：松鼠哥