上車走吧！銅死亡表型的研究方向

2022年3月，Science發表題為Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins的研究，揭示了一種新的細胞死亡形式，即銅依賴性細胞死亡（稱為銅死亡）。他們將Cuproptosis定義為一種非凋亡性細胞死亡途徑，并證明銅與三羧酸 (TCA) 循環的脂酰化成分結合；然后這些與銅結合的脂酰化線粒體蛋白的聚集和隨后的 Fe-S 簇蛋白丟失引發蛋白毒性應激和一種不同形式的細胞死亡。

作為一種重要的輔助因子，銅穩態對于各種生理過程至關重要。細胞內銅生物利用度失調可誘導氧化應激和細胞毒性。盡管細胞死亡形式有多種，如細胞凋亡、壞死性凋亡、焦亡和鐵死亡，然而，銅過量引起細胞毒性的現象尚不清楚。關于銅離子導致細胞死亡的確切機制，已經提出了幾種假設，包括誘導細胞凋亡、不依賴于半胱天冬酶的細胞死亡、誘導活性氧和抑制泛素-蛋白酶體系統等。然而，銅誘導細胞死亡的確切機制仍需進一步闡明。

細胞間銅濃度對細胞活性的影響表明，細胞只有在極窄的銅離子濃度（a）的合適范圍內才能保持其生物活性。Elesclomol 是一種銅離子載體，可將銅運送到細胞中。FDX1 編碼還原酶以將Cu2+還原為Cu+，并且是依來氯酚的直接靶標。DLAT是脂酰化的蛋白靶標，涉及介導碳進入 TCA循環。FDX1促進了 DLAT脂酰化，Cu+增強了脂酰化蛋白的聚集和鐵硫簇蛋白的減少，從而引發蛋白毒性應激和細胞死亡 ( b )。

這項研究開啟了一條令人耳目一新的細胞死亡途徑。銅死亡的發現通過充分利用銅的病理生理作用，為抗腫瘤治療提供新途徑。經過一系列安全性和有效性測試，銅死亡轉化醫學可能成為臨床應用的潛在候選者，不僅適用于遺傳疾病，更重要的是，適用于各種人類癌癥。

我們查詢PubMed發現，鐵死亡相關論文已經破2千，共2199篇。截止查詢時間（2025年11月19日），2025年已發表鐵死亡相關論文819篇。整體來說，銅死亡領域在許多方面仍處于起步階段。大家似乎都在努力尋找銅死亡相關的潛在課題。

目前銅死亡并不是公認的細胞死亡模式，仍需在以下幾個方面開展研究。(1) 銅死亡在癌癥中的分子機制需要充分證實。在Science文章中，作者只在非小細胞肺癌等少數腫瘤中進行了驗證，其他腫瘤中的情況尚不清楚。(2) 人類不同腫瘤類型中脂酰化蛋白豐度和呼吸模式存在差異，這是開展銅死亡研究的基礎之一。通過分析銅死亡相關基因在腫瘤中的表達差異及其對預后的影響，從而開展更深入的銅死亡相關研究。(3) 這項研究啟發我們進一步探索其他金屬的細胞毒性，比如鎂離子、鋅離子等。

王東院士團隊等利用CRISPR文庫篩選，發現！從表型到模型，論證有理有據！復旦大學團隊在Cancer Cell雜志發表題為Hypoxia inducible factor-1α drives cancer resistance to cuproptosis的研究論文，探討，為癌癥治療提供新的視角。則揭示銅代謝與造血的關系。因此，銅死亡，銅科學，仍然值得做！