Nat Commun|中國科學院微生物所孟頌東團隊合作研發新型GP96融合抗原疫苗策略，實現抗病毒長效廣譜免疫

面對HPV等不斷變異且易導致持續感染的病毒，現有疫苗在激發持久抗體應答與高效T細胞免疫方面仍面臨挑戰，尤其是缺乏能同時增強B細胞與樹突狀細胞抗原呈遞的高效疫苗平臺。近日，中國科學院微生物研究所孟頌東團隊在Nature Communications發表題為“Alternative antigen retention by a GP96-fusion approach induces long-lasting and broad immunity ｉｎ mice”研究論文。該研究將病毒抗原與分子伴侶GP96通過N端融合，構建出一種能同時增強抗原穩定性、延長淋巴結滯留時間，并可激活多維度免疫應答的新型疫苗策略。

研究團隊利用AlphaFold3進行結構模擬與分子動力學分析，將HPV L1及E7等多種抗原融合于GP96蛋白的N端，形成結構穩定、表位充分暴露的納米級二聚體顆粒。該融合蛋白不僅保持抗原天然構象與受體結合能力，還顯著增強了其抗酶解與熱穩定性。在裸鼠HPV腫瘤移植模型中，RBD-GP96-Fusion與E7-GP96-Fusion疫苗均展現出顯著優于傳統佐劑（鋁鹽、MF59、AS04）的免疫保護效果，誘導的抗體滴度最高提升63倍，并有效清除肺部病毒感染；同時，激活病毒特異性T細胞應答，有效抑制HPV+宮頸癌腫瘤的生長。

機制研究表明，GP96通過其受體LRP1/CD91與濾泡樹突狀細胞結合，形成“抗原庫”效應，顯著延長抗原在生發中心的滯留時間，從而持續激活高親和力B細胞，并促進長效漿細胞與記憶B細胞的生成。與此同時，GP96-LRP1互作還增強樹突狀細胞對抗原的內吞與交叉呈遞能力，進而激活強效且保守的CD8? T細胞應答，該過程還在肺部誘導組織駐留記憶T細胞形成，實現對呼吸道的黏膜免疫保護。該研究系統闡明了GP96融合疫苗“抗原滯留增強+B細胞持續激活+交叉呈遞促進T細胞應答”三重機制的協同作用。

圖 GP96融合疫苗通過FDC與DC協同作用驅動高效免疫

中國科學院微生物研究所博士研究生程放，碩士研究生王百鋒和祝信然為本文共同第一作者，微生物所孟頌東研究員、特別研究助理李鑫和廣西醫科大學第五附屬醫院韋榮國教授為本文共同通信作者。該研究獲得了國家重點研發計劃、國家自然科學基金等項目支持。

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本期編輯：hantavirus