南京醫科大學汪秀星合作最新NCB

膠質母細胞瘤（GBM）是一種具有復雜腫瘤微環境（TME）的惡性腫瘤，其微環境以膠質母細胞瘤干細胞（GSCs）為主導，并浸潤有腫瘤相關巨噬細胞（TAMs），且表現出異常的代謝通路。乳酸是一種關鍵的糖酵解代謝產物，可促進腫瘤進展；然而，其在膠質母細胞瘤腫瘤微環境中的轉運及乳酸化修飾機制尚不明確。

2026年1月6日，南京醫科大學汪秀星、張茜，錢旭，張軍霞和北卡羅來納大學Jeremy N. Rich共同通訊在Nature Cell Biology在線發表題為“Inhibiting macrophage-derived lactate transport restores cGAS–STING signalling and enhances antitumour immunity in glioblastoma”的研究論文。該研究揭示，乳酸通過單羧酸轉運蛋白4（MCT4）–單羧酸轉運蛋白1（MCT1）軸從腫瘤相關巨噬細胞轉運至膠質母細胞瘤干細胞。腫瘤相關巨噬細胞向膠質母細胞瘤干細胞提供乳酸，促進其增殖，并誘導非同源末端連接修復蛋白KU70在賴氨酸317位點（K317）發生乳酸化修飾。

該修飾抑制了環狀GMP-AMP合成酶（cGAS）–干擾素基因刺激蛋白（STING）信號通路，從而重塑了免疫抑制性腫瘤微環境。在免疫健全的異種移植模型中，抑制乳酸轉運或靶向KU70的乳酸化修飾，聯合免疫檢查點阻斷治療，顯示出疊加的治療效果。本研究揭示了腫瘤相關巨噬細胞來源的乳酸及其介導的乳酸化修飾是膠質母細胞瘤干細胞中調控免疫抑制微環境的關鍵機制，為開發膠質母細胞瘤的聯合療法提供了新思路。

膠質母細胞瘤（GBM）是一種具有快速侵襲和增殖能力的侵襲性原發性腦腫瘤，盡管手術和放化療技術有所進展，其預后仍然較差。患者的平均生存期僅為14–16個月，5年生存率低于5%。膠質母細胞瘤干細胞（GSC）是具有干細胞特性的細胞亞群，包括自我更新、分化和成瘤能力。GSC固有的遺傳畸變通過促進血管生成和免疫抑制來塑造腫瘤微環境（TME），從而驅動腫瘤生長和進展。

TME是一個支持腫瘤生長和侵襲的特化生態系統，包含腫瘤細胞、血管成分、免疫細胞群、細胞外基質和可溶性因子。腫瘤細胞的異常代謝會觸發免疫細胞群的代謝重編程，從而形成免疫抑制環境，影響免疫治療的效果。腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）是TME中的主要免疫細胞群，并參與形成GBM的免疫抑制特征。然而，它們與腫瘤細胞之間的代謝相互作用仍未得到充分探索。

乳酸是腫瘤代謝中的一種代謝副產物，此前的Warburg效應研究已證實了這一點。乳酸化修飾是一種由乳酸誘導的翻譯后修飾，它通過乳酰輔酶A將乳酸連接到蛋白質上，從而調控基因表達和蛋白質活性。作為一種信號代謝物，乳酸通過單羧酸轉運蛋白（MCTs）進行跨膜轉運。由MCT1轉運的乳酸驅動Snail介導的乳酸化，促進內皮-間質轉化。MCT1和MCT2介導神經干細胞中乳酸的流出和流入，以維持穩態并促進增殖。MCT4介導的乳酸分泌使巨噬細胞極化為促腫瘤表型，從而抑制T細胞功能并削弱抗癌治療。腫瘤來源的乳酸驅動巨噬細胞向M2表型極化；然而，免疫細胞通過乳酸轉運塑造TME的具體作用仍不清楚。

乳酸轉運體抑制劑聯合PD-1抗體在膠質母細胞瘤中的治療效果（圖片源自Nature Cell Biology）

代謝重編程對維持基因組和表觀基因組穩定性具有關鍵調控作用。DNA損傷修復對于維持基因組完整性至關重要，也是GSC放射抵抗性的基礎。DNA損傷修復包含一個復雜的多步驟級聯反應，其中最具致死性的損傷——DNA雙鏈斷裂（DSBs）主要通過兩條不同的通路進行修復：無誤的同源重組（HR）和快速但易出錯的非同源末端連接（NHEJ）。乳酸化修飾通過乳酸化減數分裂重組蛋白11（MRE11）和Nijmegen斷裂綜合征蛋白1（NBS1）來調控基于HR的DNA修復，此過程反映DNA損傷。TME來源的乳酸在DNA修復中的確切作用仍有待闡明。

本研究證明，乳酸從TAMs向GSCs的轉運促進了GSC的增殖和NHEJ修復。機制上，TAM來源的乳酸誘導GSCs中KU70蛋白第317位賴氨酸發生乳酸化修飾，該修飾抑制了cGAS–I型干擾素信號通路，從而強化了免疫抑制性TME。作者的研究結果提示，乳酸轉運蛋白和KU70乳酸化修飾是GBM免疫治療的潛在靶點。

https://www.nature.com/articles/s41556-025-01839-y