浙中醫大附屬寧波市中醫院團隊揭示溫陽消癥湯通過JAK2/STAT3信號調節巨噬細胞極化減輕腎纖維化

【寫在前面】：本期推薦的是由浙江中醫藥大學附屬寧波市中醫院寧波中醫藥研究院、浙江中醫藥大學附屬寧波市中醫醫院腎內科、上海中醫藥大學附屬曙光醫院等研究團隊合作近期發表于Journal of Ethnopharmacology(IF5.4）的一篇文章，揭示溫陽消癥湯通過JAK2/STAT3信號通路調節巨噬細胞極化減輕腎纖維化。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Wenyang Xiaozheng decoction modulates macrophage polarization via JAK2/STAT3 signaling pathway to reduce renal fibrosis

民族藥理學相關性

溫陽消癥湯（WYXZ）是一種基于“溫陽化瘀”原理的中藥方劑，臨床上已證實能改善慢性腎臟病（CKD）患者的腎功能。然而，其治療作用的確切機制仍有待闡明。

研究的目的

探討WYXZ是否通過JAK2/STAT3信號通路調節巨噬細胞極化，從而減輕腎纖維化。

材料和方法

C57BL/6J小鼠經5/6腎切除、WYXZ（4.94或9.88 g/kg）或纈沙坦治療8周后出現腎纖維化。檢測腎功能（血肌酐/尿素氮）、組織病理學（HE/Masson染色）和巨噬細胞極化（CD86+/CD206+流式細胞術）。體外培養RAW264.7巨噬細胞，用WYXZ藥物血清（2.5～7.5%）±JAK2激動劑丁酰胺或STAT3 shRNA處理后，觀察炎癥反應（ELISA檢測IL-6/IL-10分泌）、極化狀態（流式細胞術檢測）和JAK2/STAT3通路活化（Western blot檢測磷酸化JAK2/STAT3）。在RAW264.7/HK-2共培養物中評估纖維化標記物（α-平滑肌肌動蛋白、α-SMA/Ⅰ型膠原、Col-I）。

結果

WYXZ能顯著減輕5/6腎切除小鼠的腎纖維化，改善腎功能，同時抑制M1巨噬細胞極化，增強M2極化。在體外，WYXZ含藥血清可減少LPS刺激的巨噬細胞分泌炎性細胞因子并抑制JAK2/STAT3通路的激活。這些作用被JAK2興奮和丁酰胺逆轉，并通過STAT3基因敲除而消除。關鍵的是，在巨噬細胞-腎小管細胞共培養中，WYXZ通過抑制巨噬細胞JAK2/STAT3信號通路減少纖維化標志物的表達。

結論

WYXZ通過抑制JAK2/STAT3，重新編程巨噬細胞極化，從而減輕腎纖維化，驗證其對CKD的傳統用途。

圖文摘要

【前言】

慢性腎臟病（CKD）是一種不可逆的進展性疾病，可導致腎功能不全和結構損害。CKD是一個重大的公共衛生問題，因為它在全球的發病率超過8億，發病率、死亡率和相關的醫療費用都很高。腎纖維化是所有形式的進展性腎病的最終共同病理途徑，其發展與小管間質區域細胞外基質（ECM）的過度積累和降解不足有關。目前有效治療腎纖維化的方法有限，主要涉及透析和非特異性藥物，這些藥物不能逆轉與腎纖維化相關的病理過程。

M1巨噬細胞具有表面標志物CD86的特征，能夠促進一氧化氮（NO）和幾種促炎介質（如白細胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α））的產生。隨后，這會導致腎損害。相反，M2巨噬細胞通過表面標記物（如CD206）和分泌細胞因子（如IL-10和轉化生長因子β（TGF-β））來識別，這些細胞因子有助于組織修復、傷口愈合、抗炎過程和免疫調節。由于巨噬細胞具有明顯的異質性，靶向特異性巨噬細胞亞群可能成為CKD患者潛在的治療策略。

溫陽消癥湯（WYXZ）是在多年臨床經驗的基礎上研制而成的中藥復方。包括七種中草藥（通過https://www.worldfloraonline.org)黃芪30 g，黨參30 g，淫羊藿15 g，肉蓯蓉15 g，桃仁 15 g。12 g、川芎15 g、莪術30 g。WYXZ中所有成分藥材的劑量均嚴格符合《中國藥典》（中國藥典委員會，2020）中規定的標準，或已通過包括中國科學院院士和國家中醫藥大師在內的中醫臨床領軍專家的驗證。在中醫理論中，WYXZ旨在補氣、溫陽、活血化瘀——歷史上用于治療“腎陽虛”和“血瘀”綜合征的治療原則，其臨床表現與現代CKD表現相匹配，如水腫、疲勞和腎功能不全。WYXZ的現代臨床應用驗證了這些傳統用途。我們的隨機試驗表明，WYXZ通過顯著降低尿素氮、血肌酐和尿纖維化因子TGF-β1水平，同時增加估計腎小球濾過率（eGFR）和血清白蛋白水平，有效且安全地增強3期慢性腎臟病（CKD）患者的腎功能。（Zhou等人，2024年）。動物實驗表明，WYXZ改善了5/6腎切除小鼠的腎功能和腎纖維化誘導的病理變化，抑制了TGF-β1/smad3信號通路，并下調了ECM成分如I型膠原（Col-I）、III型膠原（Col-III）、α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）和纖維連接蛋白（FN）的表達。然而，其對巨噬細胞極化的影響尚不清楚。

本研究旨在探討WYXZ通過調節JAK2/STAT3信號通路調節巨噬細胞極化，發揮抗炎和抗纖維化作用的潛能。

【結果部分】

1.溫陽消癥湯 (WYXZ) 提取物的 HPLC 指紋圖譜。

2.WYXZ可改善5/6腎切除小鼠的腎功能和腎纖維化。

3.WYXZ調節纖維化腎巨噬細胞極化并抑制JAK2/STAT3活化。

4.WYXZ對LPS刺激RAW264.7細胞巨噬細胞極化及JAK2/STAT3信號通路的影響。

5.WYXZ通過抑制JAK2活化抑制RAW264.7細胞極化和炎癥因子分泌。

6.STAT3基因敲除可消除WYXZ介導的對RAW264.7細胞炎癥和巨噬細胞極化的抑制作用。

7.WYXZ通過抑制巨噬細胞JAK2/STAT3信號通路抑制HK-2細胞腎纖維化標志物。

8.WYXZ通過JAK2/STAT3通路抑制巨噬細胞極化從而減輕腎臟炎癥和纖維化。

【結論與討論】

總之，本研究強調了巨噬細胞極化誘導的炎癥反應在腎纖維化中的作用，并強調了JAK2/STAT3通路在這一過程中的中心作用。從治療角度來看，這些發現表明WYXZ通過抑制JAK2/STAT3信號通路調節巨噬細胞極化，從而顯著增強5/6腎切除小鼠的腎功能，最終抑制炎癥反應并減輕纖維化（圖8）。提示WYXZ是治療CKD腎纖維化的有效藥物。

注：本文原創表明為原創編譯，非聲張版權，侵刪！

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