日美歐對皮膚外用仿制藥生物等效性研究的一些要求存在區(qū)別

仿制藥指與原研藥具有相同活性藥物成分、劑型、給藥途徑和適應(yīng)癥的藥品。仿制藥上市前通常需要開展生物等效性（BE）研究，BE指的是用于推斷仿制藥的有效性和安全性，并與原研藥進(jìn)行比較的關(guān)鍵研究。研究BE又涉及到另外一個(gè)概念——生物利用度（BA），BA指活性藥物成分或活性代謝產(chǎn)物從給藥劑量中吸收進(jìn)入體循環(huán)的速率和程度，常用于口服固體制劑的BE評價(jià)。對于皮膚外用藥物，還涉及一個(gè)額外概念——皮膚藥代動(dòng)力學(xué)（DPK）研究，又稱膠帶剝離法（TS），通過測定藥物在角質(zhì)層的濃度來評價(jià)BE，適用于藥物主要作用于角質(zhì)層或經(jīng)角質(zhì)層擴(kuò)散的外用制劑。

口服制劑的BA比較法無法用于多數(shù)外用皮膚科制劑的BE評價(jià)，因其作用部位位于體循環(huán)上游。傳統(tǒng)評價(jià)方法存在明顯局限，比如血管收縮試驗(yàn)僅適用于皮質(zhì)類固醇，無法評估其他活性成分。而傳統(tǒng)臨床終點(diǎn)試驗(yàn)，雖適用于所有外用制劑，但需大量患者參與，成本高、耗時(shí)長，且靈敏度和可重復(fù)性較低。

為此，各國監(jiān)管機(jī)構(gòu)均在探索新的評價(jià)方法，核心思路是結(jié)合定性（Q1）、定量（Q2）、理化與結(jié)構(gòu)特征（Q3）相似性評價(jià)，以及體外釋放試驗(yàn)（IVRT）和/或體外滲透試驗(yàn)（IVPT）。Q3屬性包括外觀、質(zhì)地、粒徑與球徑、剪切速率/應(yīng)力、粘度等。

各國監(jiān)管機(jī)構(gòu)也發(fā)布了相關(guān)指南。

美國FDA：發(fā)布基于產(chǎn)品特性的專項(xiàng)指導(dǎo)原則（Product-specific guidances for generic drug development, 2025;Physicochemical and structural (Q3) characterization of topical drug products submitted in ANDAs, 022），推薦包括Q1/Q2/Q3評價(jià)、IVRT、IVPT在內(nèi)的體外評價(jià)方案。

歐洲EMA：出臺指南認(rèn)可體外BE研究（Guideline on quality and equivalence of locally applied, locally acting cutaneous products, 2024;Regulatory requirements for the development of second-entry semisolid topical products in the European union, 2023），根據(jù)制劑復(fù)雜性制定要求：簡單制劑（如單相液體、凝膠、軟膏）若Q1/Q2/Q3相似且IVRT等效，可獲得生物豁免；復(fù)雜制劑（如乳劑、含滲透促進(jìn)劑的制劑）需額外進(jìn)行動(dòng)力學(xué)研究（IVPT/TS/藥代動(dòng)力學(xué)BE）。

日本：2003年發(fā)布《外用仿制藥生物等效性研究指南》，提出包括DPK在內(nèi)的7種BE評價(jià)方法，需根據(jù)藥物藥理作用和作用部位選擇。日本認(rèn)為，若藥物在角質(zhì)層濃度相似即可保證治療等效，故允許采用DPK進(jìn)行BE評價(jià)，2003年后眾多仿制藥借此獲批。日本經(jīng)皮吸收藥物生物等效性研究方法匯總?cè)缦拢?/p>

日本藥品和醫(yī)療器械局（PMDA）對日本2000-2023年獲批的外用皮膚科仿制藥的BE評價(jià)方法進(jìn)行了回顧性分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2000-2023年日本共獲批173種外用皮膚科仿制藥。2003年指南發(fā)布前，除皮質(zhì)類固醇和防腐劑外，BE評價(jià)主要采用動(dòng)物藥理試驗(yàn)；2004年起，DPK研究占比逐步上升，2016-2023年僅采用DPK研究和體外藥效試驗(yàn)兩種方法，且體外藥效試驗(yàn)僅用于防腐劑的最低抑菌濃度（MIC）測定，未開展任何臨床終點(diǎn)臨床試驗(yàn)。從藥物種類角度：抗菌藥和抗真菌藥采用DPK研究或動(dòng)物藥理試驗(yàn)；多數(shù)非甾體抗炎藥采用DPK研究；所有皮質(zhì)類固醇采用血管收縮試驗(yàn)；所有抗病毒藥采用動(dòng)物藥理試驗(yàn)。從不同劑型評價(jià)方法：幾乎所有巴布劑及多數(shù)凝膠、貼劑采用DPK研究。

日美歐監(jiān)管差異對比

皮質(zhì)類固醇與防腐劑評價(jià)：日本對皮質(zhì)類固醇采用血管收縮試驗(yàn)，與多國一致，且FDA指南也將其列為皮質(zhì)類固醇的評價(jià)選項(xiàng)；日本對防腐劑采用MIC體外藥效試驗(yàn)，而其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)較少采用，F(xiàn)DA對氯己定的指南推薦基于Q1/Q2/Q3評價(jià)的生物豁免。

DPK研究的接受度：2015年時(shí)僅有少數(shù)監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)可DPK研究，EMA近年已接受TS（即DPK）研究，用于符合條件的復(fù)雜制劑BE評價(jià)；FDA未接受DPK方法，但允許在Q1/Q2/Q3相似的前提下采用IVRT和/或IVPT進(jìn)行體外BE評價(jià)。比如2025年5月新披露的Terbinafine hydrochloride乳劑仿制藥、Terbinafine凝膠仿制藥生物等效性研究指南，F(xiàn)DA給出了2種選擇，一種是基于Q1/Q2/Q3相似的前提下采用IVRT證明等效，一種則基于臨床終點(diǎn)等效。日本在2022年9月前，即使無Q1/Q2/Q3相似性及體外試驗(yàn)證據(jù)，也允許對所有外用制劑采用DPK評價(jià)。

日本2022年原則更新：2022年10月日本發(fā)布《外用半固體仿制藥生物等效性研究基本原則》，首次納入Q1/Q2/Q3相似性及IVRT/IVPT等效性要求，DPK研究僅在以下兩種情況可使用：1）無需嚴(yán)格評價(jià)治療等效性的藥物，且受試與參比制劑劑型相同、性質(zhì)一致；2）需嚴(yán)格評價(jià)治療等效性的藥物（如類固醇、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、JAK抑制劑），且滿足Q1/Q2/Q3相似性及IVRT/IVPT等效性。

那么如何判斷Q1/Q2/Q3相似性及IVRT/IVPT等效性，日本尚未明確，但FDA和EMA對于Q1/Q2/Q3相似性及IVRT/IVPT等效性的具體標(biāo)準(zhǔn)，已有明確規(guī)定：

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