剛剛！中國首個DAC資產出海

1月26日，杭州和正醫藥有限公司（后簡稱“和正醫藥”）宣布與一家美國生物技術公司建立靶向蛋白降解抗體偶聯（DAC）藥物的全球合作伙伴關系。值得關注的是，這是中國首起DAC資產出海交易。

根據協議，和正醫藥將保留合作DAC藥物的大中華區權益，并將獲得首付，里程碑付款，銷售提成和可能的再許可收益。

2025年1月，和正醫藥、中國科學院上海藥物研究所與強生達成BTK降解劑出海合作。交易背后，在靶向蛋白降解（TPD）領域，中國Biotech資產出海由已驗證經典路徑的BTK，向前沿創新機制的DAC。

01.

DAC：靶向蛋白降解領域的ADC升級版？

DAC（Degrader-antibody conjugates）即降解劑-抗體偶聯物， 是一類通過某種類型的化學連接子將靶向蛋白降解劑作為有效載荷與抗體相結合的新型藥物實體。降解劑的類型包括分子膠（MG）和蛋白降解靶向嵌合體（PROTACs）。

ADC和DAC的結構組成相似，主要由單克隆抗體、附著位點、連接子和藥物分子組成，差異在于ADC載藥通常使用單功能小分子，DAC使用降解劑。因此，DAC與ADC具有相似的作用機制——通過抗體識別特異性靶點結合到靶細胞表面，經靶點介導的內吞作用進入靶細胞后在溶酶體富集，DAC分子在溶酶體酶的作用下，其連接子斷裂并釋放活性的靶向降解劑，隨后發揮藥效作用。

通過偶聯抗體靶向與蛋白質降解，DAC主要解決以下幾個核心問題：

● 優化傳統蛋白降解的遞送選擇性

典型PROTAC分子因普遍存在違背成藥性五原則（BRo5）特性，常表現出分子量超標引發的溶解度降低（LogP>3）、高血漿蛋白結合率、代謝途徑復雜、體外滲透性不足（Papp<1×10-6cm/s）等成藥性瓶頸。DAC借助抗體識別機制，將系統性優化DMPK（藥物代謝與藥代動力學）參數，由此解決“靶向降解活性”向“體內療效”轉化的核心科學問題。

● 提升安全性窗口，拓展適應癥領域

相較ADC依賴細胞毒性載荷實現殺傷，DAC通過雙重靶向（抗體+蛋白降解）降低脫靶毒性，提升安全性，適應癥有望從腫瘤拓展至自身免疫疾病、代謝疾病、中樞系統疾病等，并進一步發揮降解劑靶向“不可成藥”靶點的優勢。

● 升級靶向蛋白降解功能

相較于PROTAC，DAC可遞送理化性質或DMPK特性較差的降解劑，避免復雜制劑需求，并實現組織特異性遞送，同時保留催化性蛋白降解能力，實現可接受的PROTAC溶酶體穩定性。

但是，當前ADC策略雖可在DAC構建中得到借鑒，但存在一些需克服的差異化壁壘：

● 靶點匹配難題：降解劑有效載荷通常表現出與特定癌癥更有針對性的生物活性，因此，抗原選擇不僅要滿足ADC內化和運輸標準，還應滿足腫瘤細胞高表達、降解劑靶點生物協同性等，因此適配的抗體和降解劑組合有限。

● 分子設計復雜性：降解劑有效載荷通常比ADC有效載荷表現出相對較弱的毒性，因此可能需要更高的載量才能產生功能性抗體結合物。因此，降解劑的高親脂性和大分子量對連接子設計提出更高要求，需要平衡載藥量與聚集傾向、代謝動力學等問題。

● 功能兼容性：部分降解劑缺乏可偶聯基團，需開發新型可裂解連接子，確保溶酶體釋放后降解劑活性不受殘留片段干擾。

清晰的工程化路徑和作用機制下，多家MNC已布局自研DAC管線：

艾伯維的ABBV-787（BET/CD33）已終止，此前曾獲批進入臨床；

此外，羅氏/基因泰克擁有多條臨床前DAC管線，設計靶點包括CLLL1-5、B7-H4、HER2等。相關報道顯示，基因泰克是DAC領域研究最早、研究最多的MNC，第一篇DAC專利誕生于PROTAC技術躍進的2017年。此外，目前DAC領域的前沿綜述也來自基因泰克的高級研究員Peter S.Dragovich發表的“Degrader-antibody conjugates”。

同時，已有多家MNC與Biotech通過交易入局DAC：

2021年6月，Debiopharm與Ubix Therapeutics宣布達成研究合作協議，基于Debiopharm的Multilin連接子平臺以及Ubix的Degraducer分子技術，合作開發DAC。

2023年9月7日，Seagen（現屬輝瑞）以6000萬美元預付款、34億美元里程碑付款，與PROTAC龍頭Nurix合作開發DAC。

2023年11月，靶向蛋白降解劑巨頭BMS斥資1億美元預付款，以及總交易價值1.8億美元的里程碑付款，買下Orum Therapeutics的在研項目ORM-6151——first in class抗CD33抗體激活GSPT1降解劑，用于治療急性髓系白血?。ˋML）或高危骨髓增生異常綜合征，目前已進入臨床1期。

2023年12月，Merck合作PROTAC龍頭C4 Therapeutics共同開發DAC。C4T將負責開發有效載荷；默沙東將負責抗體偶聯，在藥物發現階段創建DAC。C4T將獲得1000萬美元的預付款；首個合作靶點里程碑付款總計約6億美元。此外，默沙東還擁有三個合作項目的擴大選擇權，倘若行使權利，C4T將有資格在整個合作中獲得高達約25億美元的潛在付款。

2024年7月，Orum與Vertex達成合作協議，開發至多3款DAC，Vertex支付1500萬美元預付款，每個項目3.1億美元里程碑金額，合作總金額高達9.45億美元。

回顧過往BD，除PROTAC四大龍頭外，擅長偶聯、工程化改造的韓國Biotech在這一賽道遙遙領先——Orum Therapeutics、Ubix Therapeutics。

從入局DAC Biotech來看，布局管線企業多以兩類組成，一是靶向蛋白降解賽道企業，如和正醫藥；二是ADC企業，如宜聯生物。國內方面，石藥集團、康樸生物、分迪藥業、免疫功坊、菲鵬制藥、西嶺源藥業等企業已入局，均處于臨床前階段。

02.

下一代ADC，實體瘤挑戰仍艱巨

將DAC視作下一代ADC，尤其要克服當前ADC在實體瘤領域的挑戰。

如解決毒性和腫瘤微環境的困擾——ADC毒性驅動因素仍然存在很多問題，此前普遍認為主要原因是過早釋放有效載荷。但隨著研究深入，這不再被認為是主要或唯一的問題——即使非常穩定的ADC也存在一定毒性問題，因此對毒性分子基礎的理解與迭代將是ADC前進的重要環節。

再比如，實體瘤中腫瘤特異性抗原的數量有限。以DAC為代表的下一代ADC，通過結合了新分子功能，包括位點特異性綴合、新的有效負載機制和新的抗體格式，將有望擴大治療窗口或推動新的治療適應癥。

以BMS合作的Orum為例，Orum開發了Antibody neoDegrader Conjugate (AnDC) 技術平臺，開發了新型有效負載neoDegraders，可通過E3泛素連接酶特異性降解腫瘤細胞內靶蛋白。

但是，與BMS持續推進的ORM-6151不同，Orum實體瘤核心管線、全球首個進入臨床階段的DAC藥物ORM-5029，為HER2靶向GSPT1 DAC，在2025年4月宣布終止進一步開發，足以見得其研發艱難。Orum稱，未來將資源集中在更具潛力的藥物上，以期為血液系統惡性腫瘤患者帶來新的治療選擇。

臨床前研究結果顯示，ORM-5029能夠有效殺傷腫瘤細胞，其效力是未結合的SMoI006降解劑的10000倍。此外，循環系統中釋放的游離SMoI006濃度不到結合抗體的SMoI006濃度的0.01%。特別是，單劑量的ORM-5029已在多種乳腺癌模型（包括HER2低表達模型）中顯示出腫瘤消退的效果。

創立于2012年的和正醫藥，擁有自主開發的DaMLib?類藥性片段庫和蛋白降解藥物平臺DaTProD?、蛋白拯救藥物DaTProS?技術平臺。當前專注于腫瘤、自身免疫性疾病和中樞神經系統疾病等領域的藥物研發，擁有10余個1類新藥的項目管線，6個分子進入臨床研究階段，2個分子處于關鍵注冊臨床，1個分子獲得突破性療法認定。

專有平臺DaTProD?以全球首個DaELF工具庫為基礎，以DDT、三元復合物模擬、成藥性預測等模塊為技術支撐，形成了專屬PROTAC的bRo5類藥性原則理念，并分別在POI-Ligand、E3-Ligand和Linker模塊上進行了深厚的技術積累，重塑了蛋白降解藥物的研發流程：

◆Proteomics+ engine: 基于多組學靶點和配體發掘技術，加速探索新靶點和新配體；

◆DaELF+ engine: 基于多個成藥性維度，已建成多個特色ELF（E3 ligand-linker）庫；

◆AI+ engine: 基于人工智能算法，預測TPD分子的結合模式、降解能力和藥代動力學特性等。

和正醫藥在研管線

和正醫藥對外授權管線

截至目前，和正醫藥完成了6個新藥管線對外合作，合作方包括強生、海正藥業、紐歐申醫藥、人福醫藥、東陽光藥，適應癥領域涉及血液腫瘤、自免、CNS、丙肝。

* 參考資料：

愛思普益《雙重靶向革命：當抗體偶聯遇見蛋白降解，癌癥治療會有哪些突破？》

凱萊英藥聞《重磅交易頻現的抗體偶聯降解劑（DAC、AnDC），能否延續ADC的輝煌？》

《BMS、Seagen紛紛搶灘，抗體偶聯降解劑能否成為偶聯藥物新風口？》

動脈網《管線被BMS收購，聚焦蛋白降解劑+ADC，這家公司如何研發下一代ADC？》

*封面來源：神筆PRO

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