調節腸道微生物群！南方醫科大學南方醫院/汕頭大學醫學院第一附屬醫院合作發文：發現結直腸癌治療新策略

近日，南方醫科大學南方醫院/汕頭大學醫學院第一附屬醫院研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了題為“Inulin-Based Oral Chemotherapy Modulates Gut Microbiota and Immune Microenvironment through Inhibition of Neutrophil Extracellular Trap Formation for Improving Cancer Therapy”的研究論文，本研究中，研究人員構建了基于菊粉的口服化療微球（ZIF-8@OXA@菊粉）。基于菊粉的口服微球專門適應消化系統，能夠根據胃腸道 pH 值的變化精確釋放藥物。此外，在原位結腸腫瘤模型中，ZIF-8@OXA@菊粉顯著提高了化療藥物在腫瘤內的濃度和滯留時間，從而進一步促進細胞焦亡。此外，ZIF-8@OXA@菊粉微球通過增加有益菌屬（Alistipes、Lactobacillus、Enterorhabdus 和 Turicibacter）的豐度并抑制化療相關副作用誘導的中性粒細胞外網（NETs）的形成，重塑腸道微生物群，最終促進腫瘤微環境中 T 細胞的浸潤。ZIF-8@OXA@菊粉微球不僅表現出卓越的抗腫瘤性能和抗轉移效果，還對免疫治療藥物具有輔助作用。綜上所述，這種口服菊粉基微球（ZIF-8@OXA@菊粉）能夠發揮抗腫瘤活性，同時促進化療和免疫治療效果。因此，它們在結直腸癌治療中展現出巨大的應用潛力。

中性粒細胞及 NETs 在結直腸癌化療免疫療法中的作用與策略探討

01

化療免疫療法的潛在作用機制包括抑制免疫抑制細胞、激活效應細胞、增強免疫原性以及增加 T 細胞浸潤。然而，單獨使用免疫療法在結直腸癌（CRC）中的療效有限，主要是由于免疫原性差以及腫瘤微環境（TME）具有免疫抑制性。中性粒細胞對于適應性免疫反應的調節和協調至關重要，并參與多種免疫功能，包括吞噬作用以及形成和釋放被稱為中性粒細胞胞外陷阱（NETs）的細胞外陷阱。NETs 由活化中性粒細胞釋放的脫凝固染色質纖維組成。這些結構顯著影響腫瘤微環境（TME）的免疫景觀，影響局部免疫反應和腫瘤進展。因此，中性粒細胞和 NETs 在塑造 TME 中的作用越來越受到關注。近期研究表明，NETs 在腫瘤復發、轉移和治療抵抗中發揮著重要作用。此外，抗 NET 療法與化療聯合使用時有可能表現出協同抗腫瘤效果。因此，采用各種策略抑制 NET 形成，對于提高化療免疫療法的療效至關重要。

通過調節腸道微生物群，ZIF-8@OXA 納米顆粒嵌入的菊粉微球聯合αPD-1 治療具有強大的抗腫瘤和免疫反應療效

02

體外和體內實驗表明，ZIF-8@OXA@菊粉能夠通過誘導細胞焦亡、抑制中性粒細胞胞外陷阱（NET）形成以及調節腸道微生物群來逆轉免疫抑制性腫瘤微環境（TME）。ZIF-8@OXA@菊粉可能對增強免疫檢查點阻斷（ICB）療法的治療效果也有顯著的積極作用。為了驗證這一點，研究人員進一步在原位結腸腫瘤模型中評估了 ZIF-8@OXA 納米顆粒嵌入菊粉微球（ZIF-8@OXA@菊粉）與αPD-1 聯合使用的抗腫瘤效率。此外，還使用抗生素混合物（ABX）抑制腸道微生物群，進一步證實菊粉通過調節腸道微生物群增強化療免疫療法。不同治療組分離的結腸組織照片進一步表明，ZIF-8@OXA@菊粉與αPD-1 單藥治療聯合使用的效果最佳。僅使用αPD-1 治療時，腫瘤抑制率僅為 18.6%。相比之下，菊粉或 ZIF-8@OXA@菊粉與αPD-1 聯合治療的腫瘤抑制率分別顯著提高至 39.3%和 89.5%。然而，在 ZIF-8@OXA@菊粉與αPD-1 聯合使用阿比西普的組中，腫瘤抑制率僅為 16.7%，這表明腸道微生物群的調節顯著影響了癌癥免疫化療的效果。

通過調節腸道微生物群，ZIF-8@OXA 納米顆粒嵌入的菊粉微球聯合αPD-1 治療具有強大的抗腫瘤和免疫反應功效

結論

03

研究人員開發了一種結合腸道環境調節的結直腸癌（CRC）治療策略。以菊粉衍生物為基礎的 ZIF-8@OXA@菊粉微球代表了一種簡便且生物相容性良好的結直腸癌靶向口服藥物遞送范例，能夠在胃腸道實現藥物的控制釋放，提高腫瘤內藥物濃度，重編程腫瘤微環境，并調節腸道微生物群。此外，ZIF-8@OXA@菊粉還有望作為一線化療的輔助手段。在原位結腸腫瘤模型中，與免疫治療藥物αPD-1 聯合使用時，它能有效控制腫瘤進展。因此，ZIF-8@OXA@菊粉在結直腸癌治療中具有實際意義和廣闊前景。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202514318

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