重塑腫瘤免疫微環(huán)境！北京大學(xué)人民醫(yī)院/山東大學(xué)齊魯醫(yī)院聯(lián)合發(fā)文：克服腫瘤中免疫耐藥性的治療新靶點(diǎn)

近日，北京大學(xué)人民醫(yī)院/山東大學(xué)齊魯醫(yī)院聯(lián)合在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發(fā)表了研究論文，題為“Targeting PKMYT1 enhances antitumor immune responses to PD-L1 blockade in castration-resistant prostate cancer”，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)與原發(fā)性前列腺癌相比，PKMYT1 在去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）中的表達(dá)顯著升高。PKMYT1 高表達(dá)與抗腫瘤免疫抑制以及對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）的臨床反應(yīng)不佳相關(guān)。選擇性 PKMYT1 抑制劑 RP-6306 在 CD8+ T 細(xì)胞存在的情況下增強(qiáng)了 ICB 的療效。單獨(dú)使用 PKMYT1 抑制劑或與 PD-L1 阻斷劑聯(lián)合使用顯著增加了活化 CD8+ T 細(xì)胞的浸潤(rùn)，并在體內(nèi)誘導(dǎo)了顯著的腫瘤抑制作用。

前列腺癌治療新探索：突破免疫療法“冷”微環(huán)境耐藥困局

01

前列腺癌（PCa）是全球范圍內(nèi)重大的健康負(fù)擔(dān)，在男性中是診斷出的最常見(jiàn)癌癥之一。盡管雄激素剝奪療法（ADT）仍是晚期前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但其長(zhǎng)期療效常因進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）而受到影響。免疫療法已改變了多種癌癥的治療方式，并被納入轉(zhuǎn)移性 CRPC 的擴(kuò)展治療選擇。然而，大多數(shù) CRPC 患者無(wú)法從這些方法中獲得持久的益處。這種免疫療法耐藥性主要?dú)w因于腫瘤浸潤(rùn) T 細(xì)胞，尤其是 CD8+ T 細(xì)胞的缺乏，這表明腫瘤微環(huán)境在免疫學(xué)上是“冷”的。

抑制 PKMYT1 可抑制去勢(shì)抵抗性前列腺癌腫瘤的生長(zhǎng)

02

為了探究 PKMYT1 在前列腺癌（PCa）中的功能作用，研究人員在一組人源和鼠源的前列腺癌細(xì)胞中進(jìn)行了基因敲低或藥物抑制（RP-6306）實(shí)驗(yàn)。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，抑制 PKMYT1 可降低細(xì)胞增殖和集落形成，同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞凋亡。與細(xì)胞自主的抗腫瘤效應(yīng)一致，靶向 PKMYT1 顯著抑制了免疫缺陷裸鼠移植 C4-2B 細(xì)胞瘤的生長(zhǎng)。鑒于觀察到 PKMYT1 表達(dá)與 IFN 信號(hào)通路呈負(fù)相關(guān)，研究人員接下來(lái)評(píng)估了免疫功能正常的 C57BL/6 小鼠的治療效果。值得注意的是，在 RM-1 和 TRAMP-C2 模型中，RP-6306 在 C57BL/6 小鼠中的抗腫瘤效果明顯優(yōu)于裸鼠。數(shù)據(jù)表明免疫微環(huán)境對(duì) PKMYT1 抑制的整體治療反應(yīng)有貢獻(xiàn)。這一效應(yīng)在原位植入和實(shí)驗(yàn)性轉(zhuǎn)移模型中進(jìn)一步得到證實(shí)，RP-6306 治療顯著抑制了原位腫瘤的生長(zhǎng)，并抑制了肺轉(zhuǎn)移。通過(guò) shRNA 基因敲除 PKMYT1 同樣延緩了 C57BL/6 小鼠的腫瘤進(jìn)展。

藥理學(xué)上抑制 PKMYT1 可在體內(nèi)抑制腫瘤生長(zhǎng)

結(jié)論

03

本研究證明，PKMYT1 在去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）中顯著過(guò)表達(dá)，并與干擾素（IFN）信號(hào)受抑制、免疫細(xì)胞浸潤(rùn)減少以及不良臨床預(yù)后相關(guān)。靶向 PKMYT1 可減緩 CRPC 的進(jìn)展，并通過(guò)增加腫瘤內(nèi) CD8+T 細(xì)胞浸潤(rùn)與 PD-L1 阻斷產(chǎn)生協(xié)同作用。從機(jī)制上講，PKMYT1 抑制會(huì)引發(fā)細(xì)胞質(zhì)雙鏈 DNA 積累，從而激活 cGAS-STING 通路，并隨后誘導(dǎo)干擾素級(jí)聯(lián)反應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)確立了 PKMYT1 作為刺激抗腫瘤免疫和克服 CRPC 中免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）耐藥性的有前景的治療靶點(diǎn)。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/1/e013247-1

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