2025年晚期乳腺癌治療的重要臨床研究進展與未來方向

韓宇航, 徐兵河. 2025年晚期乳腺癌治療的重要臨床研究進展與未來方向[J]. 中華腫瘤雜志, 2026, 48(1): 104-113. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20250804-00384 .

摘 要

晚期乳腺癌仍是當(dāng)前臨床實踐中的重要挑戰(zhàn)。2025年針對不同分子分型的治療策略取得了多項進展，為患者帶來了更多治療選擇。隨著細胞周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑（CDK4/6i）聯(lián)合內(nèi)分泌治療成為激素受體陽性晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案， CDK4/6i耐藥后的治療策略日益成為研究重點。多項研究探索了晚期一線CDK4/6i進展后再次使用不同CDK4/6i的可行性。SERENA-6研究評估了新型口服選擇性雌激素受體降解劑藥物Camizestrant在雌激素受體1突變?nèi)巳褐械膽?yīng)用，通過前瞻性的循環(huán)腫瘤DNA檢測改變了臨床治療模式。內(nèi)分泌治療聯(lián)合PI3Kα抑制劑或AKT抑制劑也是重要的研究方向。在人表皮生長因子受體2陽性乳腺癌領(lǐng)域，一線治療選擇不斷增多，DESTINY-Breast09研究推動了德曲妥珠單抗向一線治療拓展，同時，腦轉(zhuǎn)移患者的系統(tǒng)性治療與局部治療也實現(xiàn)了更優(yōu)的結(jié)合。而在三陰性乳腺癌治療方面，免疫聯(lián)合化療選擇不斷豐富。OptiTROP-Breast01研究在國產(chǎn)人滋養(yǎng)層細胞表面抗原2抗體偶聯(lián)藥物取得進展，F(xiàn)ABULOUS研究填補了中國多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑的空白。文章旨在結(jié)合2025年美國臨床腫瘤學(xué)會年會發(fā)布的最新研究數(shù)據(jù)及2025年的重要臨床研究，系統(tǒng)總結(jié)晚期乳腺癌治療領(lǐng)域的最新進展，并探討未來的發(fā)展方向。

【關(guān)鍵詞】乳腺腫瘤；晚期乳腺癌；細胞周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑；抗體藥物偶聯(lián)物；免疫檢查點抑制劑

乳腺癌是全球女性健康的重大威脅，其中晚期乳腺癌因為高致死率及復(fù)雜的臨床管理成為乳腺癌領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)。盡管早期篩查與綜合治療顯著改善了乳腺癌患者的生存情況，流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，仍有約5%～10%的患者在初診時即有遠處轉(zhuǎn)移。此外，約20%～30%的早期乳腺癌患者在接受根治性治療后仍會出現(xiàn)復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移。

晚期乳腺癌的臨床管理面臨著多重挑戰(zhàn)。首先，腫瘤的原發(fā)或繼發(fā)耐藥性可能導(dǎo)致治療效果較差，并且腫瘤的不同病灶對治療的反應(yīng)不一，增加了干預(yù)的難度；其次，長期治療的累積不良反應(yīng)會影響患者的生活質(zhì)量；此外，腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移等特殊部位轉(zhuǎn)移的處理亦較為棘手。這些因素共同構(gòu)成晚期乳腺癌治療的“瓶頸”，需要突破性策略的介入。

在此背景下，晚期乳腺癌的治療目標(biāo)已從單純追求生存期的延長，逐步轉(zhuǎn)向更全面的疾病全程管理：（1）改善生活質(zhì)量：在控制腫瘤的同時，幫助患者緩解癥狀，提供心理社會支持，提高患者的生活自主性；（2）推動精準(zhǔn)分型治療：基于分子分型及生物標(biāo)志物制定個性化治療方案，進一步提升患者的生存獲益；（3）探索“慢性病化管理”模式：通過多學(xué)科綜合治療、多藥聯(lián)合方案及新型藥物研發(fā)，來達到延長疾病穩(wěn)定期的目的，使晚期乳腺癌轉(zhuǎn)變?yōu)榭煽芈约膊　?/p>

本文將按照乳腺癌的分子亞型，結(jié)合2025年美國臨床腫瘤協(xié)會（American Society of Clinical Oncology， ASCO）年會最新公布的研究數(shù)據(jù)，總結(jié)2025年晚期乳腺癌的重要臨床研究進展。

一

激素受體陽性 （hormone receptor+， HR+） /人表皮生長因子受體2陰性 （human epidermal growth factor receptor 2-， HER-2-） 乳腺癌

目前，細胞周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑（cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors，CDK4/6i）聯(lián)合內(nèi)分泌治療已被確立為HR+晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，可顯著延長患者的無進展生存時間（progression-free survival， PFS）。然而，對于CDK4/6i耐藥的患者，目前仍缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療方案，臨床決策主要依賴個體化評估。可選擇的治療方案主要包括化療、更換內(nèi)分泌治療、更換CDK4/6i或聯(lián)合其他靶向治療以及使用抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugates， ADC）等。

1. CDK4/6i跨線應(yīng)用研究：越來越多的隨機對照研究正在嘗試探索在晚期一線CDK4/6i進展后再次使用不同CDK4/6i的可行性。

Ⅱ期PACE研究及Ⅱ期PALMIRA研究設(shè)計相似，結(jié)果表明，一線哌柏西利+內(nèi)分泌治療后進展的患者，繼續(xù)使用哌柏西利+僅更換另一種內(nèi)分泌藥物二線治療并未顯著延長中位PFS。而Ⅱ期MAINTAIN研究則表明，瑞波西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療較單藥內(nèi)分泌治療組改善了使用哌柏西利進展后的中位PFS（5.3和2.8個月）。Ⅲ期postMONARCH研究也取得了陽性結(jié)果，提示跨線應(yīng)用阿貝西利+氟維司群較對照組顯著改善了中位PFS（6和5.3個月）。

然而，總體來看，CDK4/6i跨線治療的獲益有限。PACE研究和PALMIRA研究關(guān)于哌柏西利的再挑戰(zhàn)未取得陽性結(jié)果。MAINTAIN研究作為Ⅱ期臨床試驗證據(jù)級別不高，需更大規(guī)模研究進一步驗證。Ⅲ期postMONARCH研究顯示，阿貝西利較對照組僅改善了0.7個月的PFS，獲益價值有限。因此，僅憑現(xiàn)有數(shù)據(jù)尚不足以充分支持CDK4/6i跨線治療的廣泛應(yīng)用。

2.更換新型內(nèi)分泌治療：內(nèi)分泌治療耐藥的一個關(guān)鍵驅(qū)動因素是雌激素受體1（estrogen receptor 1， ESR1）基因突變，它導(dǎo)致雌激素受體（estrogen receptor， ER）持續(xù)激活，因此即使在低雌激素環(huán)境下也能驅(qū)動腫瘤生長。氟維司群是目前最常用的選擇性雌激素受體降解劑（selective estrogen receptor down-regulator， SERD）藥物，是ESR1突變患者內(nèi)分泌治療的選擇之一，但氟維司群需肌內(nèi)注射，生物利用度有限。新型口服SERD藥物為這部分患者提供了更多選擇。

基于EMERALD研究成果，Elacestrant成為迄今為止全球獲批上市的首款口服SERD藥物。EMERALD研究結(jié)果顯示，在總?cè)巳褐校噍^于標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療，Elacestrant的治療效果更優(yōu)，尤其在ESR1突變的腫瘤患者中，獲益更為顯著（中位PFS：3.8和1.9個月，HR=0.55）。對于CDK4/6i經(jīng)治≥12個月的患者，Elacestrant的治療優(yōu)勢也更加明顯（中位PFS：8.6和1.9個月，HR=0.41）。

SERENA-6是一項Ⅲ期雙盲、隨機研究，旨在評估新型口服SERD藥物Camizestrant與CDK4/6i聯(lián)合治療相較于芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitors， AI）與CDK4/6i聯(lián)合治療在疾病進展之前出現(xiàn)ESR1突變的HR+/HER-2-晚期乳腺癌中的療效和安全性。該研究在2025年ASCO會議上進行口頭報告，在患者接受AI聯(lián)合CDK4/6i一線治療、尚未出現(xiàn)影像學(xué)進展時，即通過循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA， ctDNA）動態(tài)監(jiān)測捕捉血液中耐藥的早期信號，精準(zhǔn)鎖定攜帶ESR1突變的亞群，并前瞻性地將治療方案切換為Camizestrant聯(lián)合CDK4/6i的靶向組合，實現(xiàn)耐藥前移干預(yù)。研究結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)換為Camizestrant聯(lián)合CDK4/6i治療相比繼續(xù)原方案，可顯著延長中位PFS（16和9.2個月，aHR=0.44，95% CI：0.31～0.60，P＜0.0001）以及至生活質(zhì)量惡化時間（23.0和6.4個月，aHR=0.53，95% CI： 0.33～0.82，P＜0.001）。SERENA-6是第1個通過ctDNA檢測來改變臨床治療模式并且達到臨床獲益的研究，對患者來說有劃時代的意義，同時也為臨床提供了新的治療思路。

除Camizestrant外，新型SERD Vepdegestrant首次取得陽性Ⅲ期試驗結(jié)果，可能成為ESR1突變型ER+/HER-2-晚期乳腺癌患者的一種新的口服治療選擇。Vepdegestrant是一種基于蛋白水解靶向嵌合體技術(shù)研制的新一代口服選擇性SERD，可通過激活細胞內(nèi)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)直接介導(dǎo)ER蛋白降解。VERITAC-2研究比較了Vepdegestrant與氟維司群在ER+、HER-2-晚期乳腺癌患者中的療效。結(jié)果顯示，在總體人群中，Vepdegestrant組與氟維司群組的PFS差異無統(tǒng)計學(xué)意義，然而在對于攜帶ESR1突變的ER+/HER-2-晚期乳腺癌亞組，Vepdegestrant對比氟維司群顯示出中位PFS改善（5.0和2.1個月）。

3.內(nèi)分泌治療聯(lián)合其他靶向治療：目前已有多項研究證實，PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路變異是CDK4/6i治療耐藥的重要機制之一，約50%的HR+/HER-2-乳腺癌患者存在通路相關(guān)基因改變或活化。靶向PAM通路已經(jīng)成為克服CDK4/6i耐藥的重要研究方向之一。

PIK3CA基因突變將導(dǎo)致PI3K和AKT信號傳導(dǎo)的活化，發(fā)揮促腫瘤生長作用。阿培利司是一種有效的、選擇性的PI3Kα抑制劑。Ⅲ期SOLAR-1研究顯示，阿培利司聯(lián)合氟維司群可顯著改善既往接受過AI治療的PIK3CA突變HR+/HER-2-乳腺癌患者的中位PFS（11和5.7個月），但該研究僅納入了5.9%的CDK4/6i經(jīng)治患者，限制了其在此類關(guān)鍵人群中的應(yīng)用指導(dǎo)價值。后續(xù)BYLieve研究為阿培利司補充了CDK4/6i經(jīng)治的證據(jù)，但BYLieve研究僅為Ⅱ期、單臂的臨床研究，納入樣本量較少，循證等級不高。

除阿培利司外，INAVO120研究探索了另一種PI3Kα抑制劑—伊那利塞或安慰劑聯(lián)合哌柏西利+氟維司群用于內(nèi)分泌耐藥的PIK3CA突變、HR+/HER-2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效和安全性。2025年3月，國家藥品監(jiān)督管理局依據(jù)INAVO120試驗結(jié)果，將伊那利塞納入優(yōu)先審評通道。在2025年ASCO年會上，INAVO120研究首次公布了最終總生存時間（overall survival， OS）結(jié)果，結(jié)果顯示，中位隨訪34.2個月時，伊那利塞三藥聯(lián)合組的中位OS長達34個月，較安慰劑聯(lián)合對照組（27個月）顯著延長7個月（HR=0.67，95% CI：0.48～0.94，P=0.0190），且OS獲益在各關(guān)鍵亞組中保持一致。

卡匹色替是一種口服AKT通路抑制劑，其基于關(guān)鍵性臨床研究CAPItello-291研究的陽性結(jié)果，成了首個獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration， FDA）批準(zhǔn)用于治療PIK3CA/AKT1/PTEN變異的HR+/HER-2-晚期乳腺癌的AKT抑制劑。在Ⅲ期CAPItello-291研究中，入組患者89%既往接受過一線及以上線治療，69.6%為CDK4/6i經(jīng)治。結(jié)果提示，在總?cè)巳褐锌ㄆド媛?lián)合氟維司群較氟維司群單藥可顯著改善患者中位PFS（7.2和3.6個月；HR=0.60，95% CI：0.51～0.71，P＜0.001）；在PIK3CA/AKT1/PTEN變異人群中，卡匹色替聯(lián)合氟維司群組的中位PFS可延長4.2個月，降低疾病進展或死亡風(fēng)險50%（7.3和3.1個月，HR=0.50，P＜0.001）。

二

HER-2陽性乳腺癌

THP方案（紫杉類藥物+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗）目前仍然是HER-2陽性晚期乳腺癌一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。然而，該經(jīng)典方案存在一定局限性，較難滿足日益增長的臨床需求。一方面，多數(shù)患者既往已在新輔助或輔助治療階段接受過抗HER-2治療，后續(xù)容易對大分子單抗產(chǎn)生耐藥性。另一方面，大分子單抗難以透過血腦屏障，THP方案對腦轉(zhuǎn)移患者的療效較差。因此，需要探索更優(yōu)的治療方案。

2024年HER-2陽性乳腺癌研究進展主要聚焦在以下4個方面：一線方案的豐富、二線德曲妥珠單抗（trastuzumab deruxtecan， T-DXd）地位確立、腦轉(zhuǎn)移治療的進展、HER-2低表達的治療。

1.一線方案豐富：當(dāng)前，HER-2陽性晚期乳腺癌的一線治療正在不斷探索新的抗HER-2靶向治療以及新的化療藥物組合，包括大小分子雙靶治療，新的化療與靶向治療組合方式以及創(chuàng)新的ADC聯(lián)合靶向治療。

大小分子雙靶聯(lián)合化療的策略在提高療效方面展現(xiàn)出顯著潛力。PHILA研究為一項隨機、雙盲、多中心，安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究。2024年圣安東尼奧乳腺癌研討會公布了延長2年隨訪后的PFS最終分析，結(jié)果顯示，吡咯替尼+曲妥珠單抗+多西他賽組（PyroHT）對曲妥珠單抗和多西他賽組（HT）的中位PFS為22.1和10.5個月，3年P(guān)FS率分別為39.7%和9.9%。曲妥珠單抗經(jīng)治患者從PyroHT方案中的獲益更加明顯，為解決曲妥珠單抗耐藥問題提供了新的思路。基于PHILA研究的突破性成果，吡咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽方案已獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)，作為HER-2陽性晚期乳腺癌的一線治療，隨著該方案納入醫(yī)保目錄，藥物可及性進一步提高，能讓更多患者受益。

雙靶聯(lián)合紫杉類藥物是當(dāng)前復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性HER-2陽性乳腺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。然而，由于紫杉類藥物引起的不良反應(yīng)，開發(fā)不良反應(yīng)較低但同樣有效的替代方案是必要的。2024年ASCO會議上報道了來自日本的EMERALD研究，結(jié)果顯示，作為一線治療，艾立布林與雙靶使用時，療效不劣于紫杉類藥物。EMERALD是一項多中心、隨機、非劣效Ⅲ期臨床試驗，旨在評估在局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER-2陽性乳腺癌患者中艾立布林+HP與多西他賽/紫杉醇+HP（對照方案）作為一線化療的非劣效性，研究組和對照組的中位PFS分別為14.0和12.9個月，證實了研究方案的非劣效性；對照組的中位OS為65.3個月，而研究組的中位OS尚未達到；研究組3級中性粒細胞減少、水腫和腹瀉的發(fā)生率均低于對照組。該研究為不適用紫杉類藥物的患者提供了新的選擇，使晚期一線治療方案得到了進一步豐富。

在探索藥物組合的同時，是否能將T-DXd的治療線數(shù)前移以最大化患者獲益，成為另一重要研究方向。Ⅰb/Ⅱ期DB-07研究結(jié)果證實了T-DXd聯(lián)合帕妥珠單抗一線治療HER-2陽性乳腺癌的獲益，客觀緩解率（objective response rate， ORR）達84%，12個月PFS率為89.4% 。隨后，DB-09研究進一步驗證了T-DXd前移至一線的生存獲益，并與一線治療標(biāo)準(zhǔn)THP方案進行頭對頭比較。2025年ASCO年會上，DB-09作為重磅研究公布了中期分析結(jié)果，結(jié)果顯示，T-DXd+P組中位PFS達到40.7個月，較THP標(biāo)準(zhǔn)治療組的26.9個月顯著延長（HR=0.56，95% CI：0.44～0.71，P＜0.00001）。DB-09研究數(shù)據(jù)支持一線應(yīng)用T-DXd+P方案，其結(jié)果可能將影響未來的一線治療格局。

2.二線T-Dxd地位確立：T-DXd作為新一代ADC藥物，擁有高藥物抗體比（藥物抗體比=8）和強效的抗腫瘤“旁觀者效應(yīng)”，在HER-2陽性晚期乳腺癌中取得了令人矚目的進展，由于其顯著療效，目前的研究正逐步推動T-DXd治療適應(yīng)證向更前線拓展。（1）后線治療：DESTINY-Breast01（DB-01）是一項單臂、Ⅱ期臨床研究，證實了T-DXd在既往中位治療6線的患者中具有顯著療效。ORR達60.9%，中位PFS達16.4個月。隨后的Ⅲ期、隨機對照試驗—DESTINY-Breast02（DB-02）進一步驗證了在T-DM1經(jīng)治患者中T-DXd的療效和安全性，結(jié)果顯示，T-DXd組的ORR為69.7%，顯著高于醫(yī)師選擇的化療組（TPC組）的29.2%，并且T-DXd組較醫(yī)師選擇的治療組顯著延長了中位PFS（17.8和6.9個月，HR=0.36，95% CI：0.28～0.45），OS也顯著延長。（2）二線治療：DESTINY-Breast03（DB-03）是一項具有重要意義的研究，頭對頭比較了T-DXd和T-DM1二線治療HER-2陽性晚期乳腺癌的療效。2024年ASCO大會更新了DB-03研究的生存結(jié)果，T-DXd二線治療的中位PFS達29個月，較T-DM1（7.2個月）延長了3倍以上，中位OS分別為52.6和42.7個月。這項研究至此確定了T-DXd二線治療HER-2陽性晚期乳腺癌患者的地位，并改寫了國內(nèi)外研究指南。

3.腦轉(zhuǎn)移的治療進展：腦轉(zhuǎn)移是HER-2陽性乳腺癌研究中的熱點問題，也是臨床治療的難點。目前HER-2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移藥物治療主要是小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors， TKI）類藥物，例如吡咯替尼、奈拉替尼、圖卡替尼，這些藥物可以透過血腦屏障，對腦轉(zhuǎn)移具有明確的療效。此外，DB系列研究也顯示出T-DXd在腦轉(zhuǎn)移患者中的療效。這些藥物為腦轉(zhuǎn)移患者提供了重要的系統(tǒng)性治療選擇。

其中，吡咯替尼作為代表性TKI，其聯(lián)合方案在腦轉(zhuǎn)移治療中的表現(xiàn)受到廣泛關(guān)注。PERMEATE研究是一項多中心、單臂、雙隊列、Ⅱ期臨床研究，旨在研究吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療HER-2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的有效性及安全性。研究分為2個隊列，隊列A（未經(jīng)局部放療的腦轉(zhuǎn)移患者）和隊列B（局部放療后再次進展的腦轉(zhuǎn)移患者），結(jié)果顯示，隊列A中位OS達到35.9個月，隊列B中位OS為30.6個月。這一結(jié)果表明，對腦轉(zhuǎn)移未經(jīng)放療和放療后再進展的患者，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱的治療方案都可帶來OS獲益。尤其在未接受放療的患者中，生存期延長尤為顯著，進一步驗證了在治療早期采用藥物干預(yù)的重要性。這一突破性數(shù)據(jù)為臨床實踐帶來了新的治療思路。

腦轉(zhuǎn)移患者的治療常常需要多學(xué)科協(xié)作，局部放療仍是重要治療手段，探索藥物治療與局部放療的最佳聯(lián)合策略，也是提升腦轉(zhuǎn)移控制效果的關(guān)鍵方向。一項單臂、單中心、Ⅱ期非隨機臨床試驗評估了放射治療聯(lián)合吡咯替尼和卡培他濱對HER-2陽性乳腺癌伴腦轉(zhuǎn)移患者的療效和安全性，1年中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system， CNS）PFS率為74.9%，中位CNS-PFS為18.0個月；1年P(guān)FS率為66.9%，中位PFS期為17.6個月。該研究為藥物與放療聯(lián)合模式提供了有力的臨床證據(jù)。

在腦轉(zhuǎn)移中，除應(yīng)用TKI及放療外，ADC藥物也成為一種有力選擇。2024 歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會大會公布了DESTINY Breast-12研究主要結(jié)果，評估了T-DXd在既往接受過治療的HER-2陽性晚期乳腺癌患者中的療效和安全性。研究共納入504例受試者，根據(jù)是否存在腦轉(zhuǎn)移將其分為腦轉(zhuǎn)移隊列和非腦轉(zhuǎn)移隊列。值得注意的是，這也是目前涵蓋最多腦轉(zhuǎn)移患者的T-Dxd治療研究。結(jié)果顯示，腦轉(zhuǎn)移隊列中位PFS達到了17.3個月，12個月PFS率為61.6%，12個月CNS-PFS率與之相當(dāng)，達到58.9%，表明T-DXd全身和顱內(nèi)療效非常接近。DB-12的強有力數(shù)據(jù)進一步鞏固了T-DXd在HER-2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移治療中的重要地位，特別是在全身控制與顱內(nèi)控制方面展現(xiàn)出的高度一致性，為這類難治患者帶來了新的希望。

4. HER-2低表達的治療：由于能夠從新型ADC治療中獲益，HER-2低表達乳腺癌成為了臨床上一種獨特乳腺癌類型。T-DXd作為代表性藥物，其關(guān)鍵性研究DB-04徹底改變了這類患者的治療格局。Destiny Breast-04研究納入的患者均為既往接受過一或二線晚期化療的HR+或HR-、HER-2低表達晚期乳腺癌患者。結(jié)果顯示，在HR+患者中，T-DXd的中位PFS為10.1個月，較常規(guī)化療的5.4個月顯著延長（HR=0.51，P＜0.001）；在HR-患者中，T-DXd的中位PFS達到8.5個月，而化療組僅為2.9個月（HR=0.46），其獲益與HR+隊列一致。DB-04研究不僅重塑了乳腺癌抗HER-2治療格局、擴大了獲益人群，更為HER-2低表達乳腺癌患者提供了新的治療選擇與希望。

在DB-04成功證實T-DXd對經(jīng)治HER-2低表達患者的顯著療效后，研究焦點前移至更早期的治療線數(shù)，并探索其對表達水平更低患者的適用性。Destiny-Breast 06研究納入晚期階段未經(jīng)過化療且接受過至少二線內(nèi)分泌治療的患者。這些患者包括晚期一線CDK4/6i聯(lián)合內(nèi)分泌6個月內(nèi)進展或晚期至少2線內(nèi)分泌的患者，還納入HER-2超低表達（HER-2免疫組化范圍為0~1+）的患者。結(jié)果顯示，在HR+、HER-2低表達轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，T-DXd與標(biāo)準(zhǔn)化療相比可顯著降低疾病進展或死亡風(fēng)險（中位PFS13.2和8.1個月，HR=0.62，95% CI：0.51～0.74），亞組分析顯示，無論患者年齡、是否CDK4/6i經(jīng)治、既往內(nèi)分泌治療線數(shù)及肝臟轉(zhuǎn)移情況，PFS的獲益均一致。更重要的是，在HER-2超低表達亞組中也觀察到了具有臨床意義的獲益趨勢。Destiny-Breast 06研究進一步證實了T-DXd在HER-2低表達和超低表達晚期乳腺癌患者中均展示出具有臨床意義的PFS及OS獲益趨勢，拓展了抗HER-2靶向治療的獲益人群，為這類患者提供了更有效的治療選擇。而正在進行的一些研究將進一步探索T-DXd在HER-2零表達中的價值，也可能改變現(xiàn)有的臨床實踐。

三

三陰性乳腺癌 （triple-negative advanced breast cancer， TNBC）

TNBC因其侵襲性強和治療選擇有限，一直是乳腺癌領(lǐng)域的治療難點。近年來，其治療格局在多方面取得顯著突破。

1.免疫治療：免疫治療在三陰性晚期乳腺癌的治療中已占據(jù)重要地位，并隨著研究的深入，其應(yīng)用范圍有望進一步拓展。基于程序性死亡受體配體1（programmed cell death-ligand 1， PD-L1）表達水平篩選獲益人群是當(dāng)前免疫治療的關(guān)鍵策略。KEYNOTE-355研究證實帕博利珠單抗聯(lián)合化療可改善患者的PFS和OS，尤其是聯(lián)合陽性分數(shù)（combined positive score， CPS）≥10分的患者，帕博利珠單抗聯(lián)合化療與安慰劑對比，中位PFS分別為9.7和5.6個月（HR=0.66，95% CI：0.50～0.88，P=0.0012），中位OS為23和16.1個月（HR=0.73，95% CI：0.55～0.95，雙側(cè)P=0.0185）。為了探索在更廣泛PD-L1表達患者（CPS≥1分）中的免疫治療價值，TORCHLIGHT研究納入了CPS≥1分的晚期TNBC患者，研究主要終點為PD-L1陽性亞組和意向治療人群的PFS。結(jié)果提示，在PD-L1陽性人群中，特瑞普利單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇顯著延長中位PFS和OS，在意向治療人群中也能看到相似的趨勢。該研究入組CPS≥1分的患者，擴大了免疫治療的獲益人群，讓更多TNBC患者有了免疫治療的選擇。

盡管免疫聯(lián)合化療已成為標(biāo)準(zhǔn)，但傳統(tǒng)化療方案的不良反應(yīng)問題仍是臨床挑戰(zhàn)。節(jié)拍化療以其低毒、持續(xù)給藥的特性，成為優(yōu)化免疫聯(lián)合策略的潛在方向。在此背景下，一項創(chuàng)新性的Ⅱ期隨機對照研究在全球首次對比了節(jié)拍化療、常規(guī)化療及抗血管生成治療聯(lián)合程序性死亡受體1（programmed cell death-1， PD-1）抑制劑特瑞普利單抗在HER-2陰性晚期乳腺癌中的療效。研究采用貝葉斯后驗概率的隨機方式和療效監(jiān)測方法，患者被隨機分入5個治療組：長春瑞濱節(jié)拍化療（NVB組）；長春瑞濱節(jié)拍化療聯(lián)合PD-1抑制劑（α-PD1+NVB組）；長春瑞濱節(jié)拍化療聯(lián)合順鉑常規(guī)化療和PD-1抑制劑（DDP組）；長春瑞濱節(jié)拍化療聯(lián)合貝伐珠單抗和PD-1抑制劑（BEV組）；長春瑞濱+卡培他濱+環(huán)磷酰胺三藥節(jié)拍化療聯(lián)合PD-1抑制劑（VEX組）。研究結(jié)果令人鼓舞，在TNBC患者中，VEX組的中位PFS最長，達9.8個月，優(yōu)于DDP組（4.4個月）和BEV組（3.5個月）；在HR+/HER-2-患者中，VEX組的中位PFS仍然最長，為5.2個月，優(yōu)于DDP組（3.0個月）和BEV組（4.9個月）。值得注意的是，VEX方案展現(xiàn)出了較其他含常規(guī)化療或抗血管生成藥物方案更優(yōu)的生存獲益。這是全球首個將節(jié)拍化療理念應(yīng)用于乳腺癌免疫治療聯(lián)合策略的隨機對照研究，為晚期乳腺癌患者免疫治療提供了更多的化療選擇。

2. ADC：目前針對TNBC的ADC為Trop2靶點，這類ADC藥物發(fā)展尤為迅速，為多線治療后的TNBC患者提供了新的希望。

作為該領(lǐng)域的先行者，戈沙妥珠單抗是第1個獲批針對Trop2靶點的ADC藥物。其關(guān)鍵性ASCENT Ⅲ期研究奠定了其在經(jīng)治TNBC中的地位，戈沙妥珠單抗與TPC相比，對既往接受過至少二線化療的晚期TNBC患者展示出了PFS和OS獲益。戈沙妥珠單抗組的中位PFS為4.8個月，中位OS為11.8個月，而TPC組中位PFS僅為1.7個月（HR=0.41），中位OS為6.9個月（HR=0.51）。

在戈沙妥珠單抗成功的基礎(chǔ)上，國產(chǎn)Trop2 ADC也取得了突破性進展。OptiTROP-Breast01 Ⅲ期研究結(jié)果的公布讓我們看到了國產(chǎn)Trop2 ADC蘆康沙妥珠單抗的治療療效。該研究直接對比了蘆康沙妥珠單抗與單藥化療治療晚期TNBC的療效。中位隨訪10.4個月，蘆康沙妥珠單抗較TPC組顯著延長中位PFS 4.2月，分別為6.7和2.5個月（HR=0.32，95% CI：0.22～0.44，P＜0.00001）。根據(jù)該研究結(jié)果，蘆康沙妥珠單抗已在中國獲批用于既往至少接受過2種系統(tǒng)治療（其中至少1種治療針對晚期或轉(zhuǎn)移性階段）的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC成人患者，給中國患者提供了更優(yōu)的治療選擇。

Dato-DXd（Datopotamab Deruxtecan）也是一種新型靶向Trop2的ADC藥物，在晚期TNBC和HR+/HER-2-乳腺癌患者中展開了廣泛的研究。TROPION-PanTumor01研究納入了包括TNBC和HR+/HER-2-乳腺癌的晚期實體瘤患者。其中44例TNBC患者，既往治療中位線數(shù)為3線，中位PFS為4.4個月，中位OS為13.5個月，ORR為31.8%。TROPION-PanTumor02研究則在中國晚期TNBC患者進行了驗證，進一步證實了Dato-DXd在TNBC中多線治療后的療效。此外，Dato-DXd在TNBC一線治療的研究也正在開展中，有望重塑治療格局。

3.多腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase， PARP）抑制劑：乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene， BRCA）1/2基因是乳腺癌中最常見的易感基因，隨著PARP抑制劑的出現(xiàn)，胚系BRCA突變?nèi)橄侔┻M入了靶向治療時代。對于胚系BRCA1/2基因突變的晚期乳腺癌患者，PARP抑制劑奧拉帕利是治療的選擇，但它在我國尚未獲批晚期適應(yīng)證。

為填補這一空白并探索更優(yōu)方案，F(xiàn)ABULOUS研究應(yīng)運而生，這是一項對比氟唑帕利單藥及聯(lián)合阿帕替尼治療BRCA突變HER-2陰性乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗。期中分析結(jié)果顯示，氟唑帕利+阿帕替尼組中位PFS達到了11個月，氟唑帕利單藥組為6.7個月，化療組只有3個月。兩藥聯(lián)合以及氟唑帕利單藥組的PFS都優(yōu)于化療組。在OS方面也觀察到了明確的獲益趨勢，氟唑帕利+阿帕替尼組中位OS為29.2個月，氟唑帕利單藥組為31.5個月，標(biāo)準(zhǔn)化療組為21.5個月，OS延長將近10個月。FABULOUS研究不僅證實了氟唑帕利單藥的有效性，更探索了其聯(lián)合抗血管生成藥物阿帕替尼的增效潛力，為BRCA突變HER-2陰性晚期乳腺癌患者提供了強有力的治療新證據(jù)。

基于FABULOUS研究積極結(jié)果的公布，2024年12月我國研發(fā)的PARP抑制劑氟唑帕利在國內(nèi)獲批乳腺癌適應(yīng)證，獲批方案包括單藥或聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼用于治療伴有胚系BRCA突變的HER-2陰性晚期乳腺癌。作為首個在國內(nèi)獲批該適應(yīng)證的國產(chǎn)PARP抑制劑，氟唑帕利的上市不僅填補了國內(nèi)BRCA突變晚期乳腺癌靶向治療的空白，其可及性更高，價格更親民的特點，也必將讓更多的中國患者能夠及時獲得這一高效治療并從中獲益。

四

泛癌種ADC治療的應(yīng)用

（一）ADC的全面崛起

近年來，ADC藥物已經(jīng)成為腫瘤領(lǐng)域研究的熱點，目前已有15種ADC獲批，超過210種正在進行臨床試驗，在HER-2、EGFR、Trop2、CLDN18.2、Nectin-4等靶點上展示出顯著的療效和良好的安全性。為了突破傳統(tǒng)瘤種限制，讓更廣泛的患者群體有機會從這一創(chuàng)新療法中獲益，多種ADC已經(jīng)開始了泛瘤種治療的探索。

在眾多靶點中，HER-2因其在多種實體瘤中的異常表達而備受關(guān)注。HER-2是一種跨膜酪氨酸激酶受體，參與細胞增殖、分化和存活的刺激。HER-2過表達或擴增可發(fā)生在多種實體腫瘤中，包括乳腺癌、胃癌、膽管癌、膀胱癌、胰腺癌和婦科腫瘤等，這一特性使其成為泛瘤種ADC開發(fā)的理想靶標(biāo)。2024年4月5日，美國FDA加速批準(zhǔn)T-DXd用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性HER-2陽性實體瘤成年患者，標(biāo)志著ADC正式進入“不限癌種”治療時代。FDA的批準(zhǔn)基于DESTINY-PanTumor02、DESTINY-Lung01和DESTINY-CRC02三項研究結(jié)果。對這3項試驗中共192例既往接受過治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER-2陽性（免疫組織化學(xué) 3+）實體瘤成人患者的療效評估顯示，ORR分別為61.3%、34.1%和37.8%，中位緩解持續(xù)時間分別為22.1、6.2和5.5個月。這些數(shù)據(jù)強有力地證明了T-DXd在多種HER-2陽性實體瘤中的廣泛抗腫瘤活性。

繼HER-2之后，PD-L1作為另一個關(guān)鍵的泛腫瘤靶點，正成為ADC開發(fā)的新熱點。PD-L1作為泛腫瘤靶點，在非小細胞肺癌、鱗狀細胞癌、結(jié)直腸癌、TNBC、黑色素瘤等腫瘤中均有表達，在大部分腫瘤中的陽性率超過50%，在肺癌中更是高達70%。與免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor， ICI）單純阻斷免疫抑制信號不同，靶向PD-L1的ADC旨在通過遞送細胞毒性載荷直接殺傷腫瘤細胞，并可能克服ICI耐藥，因此被視為極具前景的治療策略。這一領(lǐng)域的最新突破在2025年ASCO大會上驚艷亮相—HLX43首次公布了其Ⅰ期研究數(shù)據(jù)。HLX43是全球率先開展Ⅰ期臨床研究的PD-L1 ADC藥物，由靶向PD-L1人免疫球蛋白IgG1 HLX20與拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑C24通過可裂解的三肽連接子組成，初步結(jié)果顯示出優(yōu)異的抗腫瘤活性和可控的安全性，尤其在難治非小細胞肺癌患者和胸腺鱗狀細胞癌患者中展現(xiàn)了令人鼓舞的初步療效，極具潛力，且整體安全可控，耐受性較好。總體來看，PD-L1 ADC的前景值得期待，并且由于HLX43的“旁觀者效應(yīng)”，未來有可能突破PD-L1表達的限制，應(yīng)用于更廣泛的人群。

（二）ADC的不良反應(yīng)管理

ADC憑借其“精準(zhǔn)制導(dǎo)”的設(shè)計理念，通過將強效細胞毒性藥物靶向遞送至腫瘤細胞，在保障療效的同時，整體上具有良好的耐受性。然而，其不良反應(yīng)仍不容忽視，主要源于兩方面機制：一是“脫靶毒性”，即載荷藥物在血液循環(huán)中過早釋放或作用于非靶標(biāo)組織；二是“在靶毒性”，即ADC作用于正常組織（尤其是那些低水平表達靶抗原的正常細胞）所產(chǎn)生的不良反應(yīng)。因此，深入理解并有效管理ADC的獨特不良反應(yīng)譜至關(guān)重要。需高度警惕的特色不良反應(yīng)有以下幾種。

1.間質(zhì)性肺病（interstitial lung diseases， ILD）：ILD是部分ADC（如T-DXd）的常見不良反應(yīng)之一。ILD的發(fā)生率、嚴重程度和臨床表現(xiàn)因ADC類型而異，嚴重時可能危及生命，需要高度警惕和早期識別干預(yù)。

2.血液學(xué)不良反應(yīng)：在ADC使用過程中，血液學(xué)不良反應(yīng)極為常見，但不同ADC的表現(xiàn)重點不同。中性粒細胞減少癥是戈沙妥珠單抗最突出的血液學(xué)不良反應(yīng)；而恩美曲妥珠單抗則以血小板減少癥發(fā)生率較高為特點。需常規(guī)進行血細胞計數(shù)監(jiān)測并及時處理。

3.眼不良反應(yīng)：眼不良反應(yīng)是一種獨特的不良反應(yīng)，與特定ADC的靶點分布或載荷特性密切相關(guān)，如含微管蛋白抑制劑的ADC。臨床表現(xiàn)可包括干眼癥、角膜炎、視力模糊等。輕度眼部事件可使用應(yīng)用眼藥水，嚴重不良事件需停藥，必要時眼部專科就診。基線及治療期間眼科評估很重要。

此外，ADC治療中還常見一些其他不良反應(yīng)，雖非某藥特有，但仍需規(guī)范管理。

4.消化道不良反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹瀉、食欲下降等是ADC治療中最普遍的不良反應(yīng)，盡管這些癥狀通常為輕中度，但可能顯著影響患者的日常生活質(zhì)量和治療依從性，需要積極的預(yù)防性用藥和支持治療。

5.肝不良反應(yīng)：肝臟不良反應(yīng)最常見的臨床表現(xiàn)是無癥狀的轉(zhuǎn)氨酶升高。因此，治療期間應(yīng)嚴格常規(guī)監(jiān)測肝功能。一旦發(fā)現(xiàn)異常，需及時評估并給予護肝治療，必要時調(diào)整劑量或暫停用藥。

6.心臟不良反應(yīng)：由于心肌細胞上也有HER-2表達，以HER-2為靶點的ADC藥物可能會對心肌細胞產(chǎn)生作用，導(dǎo)致心臟不良反應(yīng)。主要表現(xiàn)為左心室射血分數(shù)下降及QT間期延長。因此基線和治療期間的心功能監(jiān)測對高風(fēng)險患者尤為重要。

（三）生物標(biāo)志物預(yù)測ADC療效

ADC的療效已在多項臨床試驗中得到證實，然而，并非所有患者都能從中均等獲益，且潛在的嚴重不良反應(yīng)（如致殘性ILD）警示我們需避免過度治療。因此，識別能夠可靠預(yù)測ADC療效的生物標(biāo)志物，對于實現(xiàn)精準(zhǔn)治療至關(guān)重要。當(dāng)前的研究熱點集中在靶點表達水平（如HER-2、Trop2）的動態(tài)變化與定量評估，以及整合多維信息構(gòu)建綜合預(yù)測模型。

DAISY研究揭示了T-DXd與HER-2表達水平的相關(guān)性，HER-2過表達的患者，其ORR和PFS顯著優(yōu)于HER-2低表達和零表達的患者。然而，HER-2 1+和HER-2 2+/ISH-之間差異不大。

TROPION-Lung01研究在2024年世界肺癌大會上公布的數(shù)據(jù)引入了更先進的評估方法。該研究表明，通過創(chuàng)新的定量連續(xù)評分法（QCS）計算的Trop2歸一化膜比值（NMR）是預(yù)測Dato-DXd療效的有力工具。在總體生物標(biāo)志物可評估人群中，被定義為Trop2 QCS-NMR+的患者接受Dato-DXd治療后，其ORR和中位PFS均顯著更優(yōu)，并且治療與生物標(biāo)志物狀態(tài)之間存在顯著的交互效應(yīng)。

2025年4月發(fā)表于Cancer Cell的一項突破性研究，融合了人工智能和腫瘤微環(huán)境特征，深入探索了乳腺癌中預(yù)測ADC療效的復(fù)雜生物標(biāo)志物。研究顯示，在HR陰性腫瘤中，腫瘤浸潤淋巴細胞的水平與ADC新輔助治療的病理完全緩解率呈正相關(guān)；在HR陽性腫瘤中，HER-2強陽性腫瘤細胞的緊密聚集的分布而非均勻分布與較低的緩解率相關(guān)。更重要的是，基于這些關(guān)鍵的臨床病理特征和高維病理圖像信息，研究團隊成功開發(fā)并驗證了一個具有高度臨床應(yīng)用潛力的預(yù)測模型。該模型能夠有效預(yù)測患者對SHR-A1811及其他新型ADC新輔助治療的反應(yīng)，為實現(xiàn)個體化ADC治療決策提供了強有力的工具。

五

總結(jié)與展望

2025年，晚期乳腺癌各亞型的治療領(lǐng)域均取得了令人矚目的進展，顯著改善了患者的生存預(yù)后和生活質(zhì)量。從克服耐藥到ADC的進展和免疫治療的深化，以及中國原研力量的崛起，都為實現(xiàn)更精準(zhǔn)有效、更個體化且耐受性更佳的治療目標(biāo)奠定了堅實基礎(chǔ)。未來研究的核心在于深入理解腫瘤生物學(xué)和耐藥機制，利用動態(tài)監(jiān)測和先進生物標(biāo)志物指導(dǎo)治療決策，不斷優(yōu)化現(xiàn)有方案并探索顛覆性療法，最終將晚期乳腺癌真正轉(zhuǎn)化為可長期管理的慢性疾病，持續(xù)提升患者的生存期和生活質(zhì)量。

展望未來，應(yīng)重點關(guān)注三大方向：首先，需要深入理解腫瘤生物學(xué)和耐藥機制。深入研究CDK4/6i、內(nèi)分泌治療、抗HER-2治療、免疫治療、ADC等關(guān)鍵方案的原發(fā)性和獲得性耐藥機制，特別是腫瘤異質(zhì)性、克隆進化、表觀遺傳改變和微環(huán)境重塑的作用。針對關(guān)鍵耐藥通路開發(fā)更高效、選擇性更高的抑制劑和組合策略。其次，深入推進精準(zhǔn)醫(yī)療。基于ctDNA、單細胞測序與空間組學(xué)的生物標(biāo)志物研究，將幫助我們在早期捕捉耐藥信號、動態(tài)評估療效并實現(xiàn)個體化方案設(shè)計。人工智能驅(qū)動的影像組學(xué)與數(shù)字病理學(xué)平臺，有望結(jié)合臨床、基因組與免疫組化數(shù)據(jù)，構(gòu)建多模態(tài)預(yù)測模型，為臨床決策提供更強有力的支持。最后，中國本土研究與政策環(huán)境持續(xù)優(yōu)化。一方面，國家重大新藥創(chuàng)制專項、創(chuàng)新藥優(yōu)先審評制度以及加速審批通道，正在縮短從研究到臨床應(yīng)用的時間；另一方面，學(xué)術(shù)界與產(chǎn)業(yè)界合作日益緊密，為新藥的循證應(yīng)用與醫(yī)保準(zhǔn)入提供了寶貴數(shù)據(jù)支撐。未來，應(yīng)進一步加強多學(xué)科協(xié)同，推動新一代乳腺癌療法進入國家臨床路徑，并通過醫(yī)保政策優(yōu)化，提升患者可及性。

參考文獻略。

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來源：中華腫瘤雜志

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