【里程碑】全球首個ADHD三重再攝取抑制劑，獲FDA優(yōu)先審評

近日，大冢制藥（Otsuka Pharmaceutical）宣布，美國FDA已受理其在研藥物centanafadine的新藥申請（NDA），并授予優(yōu)先審評資格。Centanafadine是一款每日一次給藥的緩釋膠囊，為潛在“first-in-class”的去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺三重再攝取抑制劑（NDSRI），擬用于治療兒童、青少年及成人注意缺陷-多動障礙（ADHD）。

該NDA的PDUFA日期為2026年7月24日。一旦獲批，centanafadine將成為首個獲FDA批準的NDSRI類藥物，也是ADHD領域20多年來首個新機制、非興奮劑治療藥物。

2025年8月，Centanafadine持釋膠囊獲得CDE臨床試驗默示許可，擬用于治療兒童和青少年ADHD。

01

ADHD領域 全球First-in-class三重再攝取抑制劑

ADHD是一種慢性神經(jīng)發(fā)育障礙，學齡期兒童常見，主要表現(xiàn)為注意力障礙、多動和沖動性障礙，其中有30%～50%患兒癥狀會持續(xù)到成年期。自2013年美國《精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊》第5版（DSM-5）發(fā)布以來，ADHD已被普遍認為是一種影響個體全生命周期的疾病。據(jù)美國CDC的數(shù)據(jù)，ADHD影響美國約700萬兒童和估計1550萬成年人。

目前，ADHD病因和發(fā)病機制尚未完全明晰。其中，大腦單胺類神經(jīng)遞質(zhì)失衡/功能失調(diào)為主流生物學假說之一：20世紀中期實驗室發(fā)現(xiàn)中樞興奮劑可以減輕ADHD癥狀，后陸續(xù)提出了中樞去甲腎上腺素（NE）功能不足、多巴胺（DA）功能不足、5-羥色胺（5-HT）功能過度激活或相對不足等假說。

Centanafadine是一種潛在“first-in-class”的去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺再攝取抑制劑（NDSRI），其核心突破在于首創(chuàng)性地同時調(diào)控三種神經(jīng)遞質(zhì)通路。

化學名為(1R,5S)-1-(naphthalen-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0] hexane，分子式為C15H15N

Centanafadine是一種不平衡的三重再攝取抑制劑，其對去甲腎上腺素再攝取轉(zhuǎn)運蛋白（NET）的效力最高，對多巴胺再攝取轉(zhuǎn)運蛋白（DAT）的效力為其六分之一，對血清素再攝取轉(zhuǎn)運蛋白（SERT）的效力為十四分之一。

具體來看，Centanafadine是一種新化學實體，被歸類為BCS I類分子，即高溶解性、高滲透性。由于其治療劑量較高，Centanafadine在開發(fā)微丸型緩控釋制劑方面存在挑戰(zhàn)。因此，研發(fā)端開發(fā)了一種新型藥物制劑——含有高載藥量或高負載量的多相控釋微丸或顆粒制劑，在治療疾病時提供持久療效。

這也與ADHD創(chuàng)新藥的長效、緩釋需求相符。ADHD患者的癥狀具有全天候持續(xù)性特點，從晨間起床、白天學習/工作/社交到晚間作業(yè)/生活，都需要癥狀控制。而傳統(tǒng)緩釋藥物因活性成分濃度晚間驟降，引發(fā)癥狀反彈；同時，血藥濃度波動大，會導致療效不穩(wěn)定，副作用風險增加。

截至2026年2月，全球尚未有去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺三重再攝取抑制劑（NDSRI）類藥物獲得FDA最終批準。

同類藥物方面，僅有綠葉制藥Ansofaxine（鹽酸托魯?shù)匚睦ㄐ辆忈屍粜懒郑┦侵袊讉€獲批的三重再攝取抑制劑（2022年），為5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）和多巴胺（DA）三重再攝取抑制劑（SNDRIs），為同類首創(chuàng)產(chǎn)品（First-in-class）。獲批適應癥為抗抑郁藥。2026年1月8日，CDE官網(wǎng)顯示，其新適應癥上市申請獲得受理，推測適應癥為正在進行臨床三期的廣泛性焦慮障礙。目前，Ansofaxine美國上市申請仍在審評中。

化學結(jié)構(gòu)為(±)-4-[2-(dimethylamino)-1-(1-hydroxycyclohexyl) ethyl] phenyl 4-methylbenzoate hydrochloride dihydrate

作用機制來看，Ansofaxine是一種前藥，可在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化為其活性代謝物desvenlafaxine（一種5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑SNRI）。Ansofaxine本身具有獨特的藥理學特征，除對5-羥色胺和去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運體具有親和力外，還對多巴胺轉(zhuǎn)運體表現(xiàn)出親和力。由于其親脂性，Ansofaxine及其代謝物去甲文拉法辛可在血液和腦組織中共存，從而實現(xiàn)聯(lián)合治療作用。IC50（半數(shù)抑制濃度）指體外實驗中使50%抑制所需的藥物濃度。一項研究基于其 IC50值，報告了SERT:NET:DAT的抑制比約為23:1.2:1。

值得一提的是，Ansofaxine上市時打破了2013年以來未有抑郁癥創(chuàng)新藥獲批的空白；第二個適應癥一旦獲批，將成為近15年來全球首批焦慮癥創(chuàng)新藥。在國內(nèi)，自2022年—2025年，Ansofaxine已累計服務超過8萬名患者，成為近年來國內(nèi)銷售增長最快的抗抑郁新藥；并于2024年底首次納入國家醫(yī)保目錄。

02

第7天即觀察到統(tǒng)計學顯著差異，差異化評估成人患者臨床療效

臨床研究表明，centanafadine能顯著減輕兒童、青少年和成人的多動癥核心癥狀。該NDA的遞交主要基于四項關(guān)鍵性3期臨床試驗數(shù)據(jù)的支持，評估了在不同患者人群中的療效與安全性：一項針對兒童（臨床試驗編號：NCT05428033）、一項針對青少年（臨床試驗編號：NCT05257265）以及兩項針對成人（臨床試驗編號：NCT03605680；NCT03605836）。青少年和兒童患者通過ADHD評分量表-5（ADHD-RS-5）進行評估，成人患者則通過ADHD研究者癥狀評分量表（AISRS）進行評估。

這些試驗數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑相比，centanafadine在改善ADHD癥狀方面取得了具有統(tǒng)計學顯著性且具備臨床意義的療效；此外，centanafadine在各項研究中具有良好的安全性和耐受性，且濫用風險較低。兒童和青少年中最常見的不良事件包括食欲減退、惡心、皮疹、乏力、腹痛和嗜睡，而成人中較常見的不良事件為食欲減退和頭痛。

值得關(guān)注的是，在兩項成人研究中，446名和430名18至55歲中重度ADHD患者分別被隨機分配至接受200毫克/日、400毫克/日Centanafadine，主要終點均為第42天時ADHD研究者癥狀評定量表（AISRS）較基線的變化（負值變化表示改善）。

研究1結(jié)果顯示，兩個劑量組較安慰劑組在第42天的AISRS總評分均顯著改善（200毫克/日：最小二乘均值差-3.16［95%置信區(qū)間，-5.79至-0.51］；P=0.019；400毫克/日：-2.74［95%置信區(qū)間，-5.35至-0.14］；P=0.039），且第28天即顯現(xiàn)效果。與安慰劑相比，200毫克/日和400毫克/日劑量組的AISRS評分科恩d效應量分別為-0.28和-0.24。

研究2結(jié)果同樣顯示，兩種劑量在第42天較安慰劑顯著改善AISRS總評分（200毫克/日：最小二乘均值差-4.01［95%置信區(qū)間，-6.55至-1.46］；P=0.002；400毫克/日：-4.42［95%置信區(qū)間，-7.02至-1.82］；P<0.001）。AISRS評分的統(tǒng)計學顯著差異最早在第7天即被觀察到。與安慰劑相比，200毫克/日和400毫克/日劑量組的AISRS評分科恩d效應量分別為-0.37和-0.40。

03

ADHD供需矛盾突出，成人需求上漲，國產(chǎn)創(chuàng)新藥崛起

根據(jù)灼識咨詢數(shù)據(jù)，全球兒童ADHD患病率約為 7.2%，中國兒童和青少年 ADHD 患病率達 6.3%，男性患病率約為女性的2 倍。ADHD整體患病率較高，但兒童ADHD就診率僅有10%。

與此同時，隨著大眾與社交媒體對于心理健康的關(guān)注度不斷上升，成人ADHD開始受到重視。

據(jù)《中國成人注意缺陷多動障礙診斷和治療專家共識（2023版）》，在全球范圍內(nèi)成人ADHD現(xiàn)患率為0.6%～7.3%，其中美國為5.2%，中國深圳為1.8%。尤其，與兒童青少年相比，成人ADHD更難以識別、共病更多、對個體社會功能損害范圍更廣。一項薈萃研究指出，45.76%的成人ADHD共病抑郁障礙；34%的難治性抑郁障礙患者共病ADHD。

《指南》指出，藥物是成人ADHD的主要治療手段之一。國內(nèi)目前僅有長效哌甲酯緩釋制劑（中樞興奮劑）獲批了成人ADHD適應癥，建議作為一線藥物治療；托莫西汀（選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑）獲批國內(nèi)僅批準用于治療兒童青少年ADHD，作為二線藥物；上述藥物效果不好或不能耐受時，推薦單用或聯(lián)合使用α2-腎上腺素（可樂定或胍法辛）作為三線用藥。

整體上，從兒童適應癥逐步走向更廣闊的青少年與成人市場，是當前ADHD藥物的監(jiān)管趨勢。強生/楊森公司的鹽酸哌甲酯緩釋片（專注達）于2005年8月首次在國內(nèi)上市用于治療兒童ADHD；2021年4月獲批新增成人和青少年適應癥。

一方面，現(xiàn)有興奮劑等推薦藥物存在興奮劑濫用或成癮風險、療效個體差異大、副作用明顯（如食欲抑制、失眠）等問題。另一方面，多動癥在不同患者中表現(xiàn)各異，凸顯了個性化治療方案與多種前沿療法的重要性。

圖源愛科百發(fā)招股書

從藥物供給格局來看，ADHD與眾多神經(jīng)障礙疾病類似——早期上市藥物多為21世紀初由跨國藥企引入中國，長期壟斷市場；如今原研藥專利陸續(xù)到期，仿制藥批量上市，臨床端對前沿療法與多元用藥方案的需求日益迫切。在此背景下，創(chuàng)新藥若能在劑型改良（如長效緩釋）、機制突破（如多路徑調(diào)節(jié)）或細分人群（如成人/共病患者）上實現(xiàn)差異化，獲批后將迅速切入特定場景的藍海市場，形成錯位競爭優(yōu)勢。

ADHD藥物競爭格局（動脈網(wǎng)制圖）

注：國產(chǎn)哌甲酯速釋片、鹽酸托莫西汀膠囊國內(nèi)仿制較多，未納入統(tǒng)計

2026年1月，愛科百發(fā)的復方氯絲右哌甲酯膠囊（愛智達）在中國獲批，用于治療6歲及6歲以上ADHD患者。為全球首款且目前唯一包含速釋右哌甲酯（d-MPH）和前藥絲右哌甲酯（SDX）的復方制劑、近二十年來首個獲FDA批準的新一代哌甲酯類藥物，通過雙重機制延長療效至13小時。該藥物于2021年3月在美國獲批，同年12月愛科百發(fā)從原研方Commave引進。

關(guān)于大冢制藥

大冢制藥創(chuàng)立于1921年，從一家小型化學原料生產(chǎn)廠家起步，直至1946年開始進行點滴注射類藥品的制造和銷售；1950年將有機化學部門分離出來，成立了大冢化學株式會社；1963年成立了專注抗癌領域的大鵬藥品工業(yè)株式會社；1964年成立了大冢制藥株式會社。

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)領域，大冢制藥2013年在美國推出了ABILIFY Maintena，為每月一次的緩釋抗精神病藥注射劑，目前已在50多個國家和地區(qū)銷售。后續(xù)產(chǎn)品Rexulti在美國獲批用于重度抑郁障礙和精神分裂癥適應癥的輔助治療，在約60個國家和地區(qū)銷售，2023年獲FDA批準治療由阿爾茨海默病引起的癡呆癥相關(guān)性激越（Agitation），為首個且唯一應用于該適應癥的藥物。

*封面圖片來源：123rf

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