Mol Cell丨生物素-FBXW7突破谷氨酰胺依賴

撰文 | 染色體

谷氨酰胺是血漿中含量最豐富的氨基酸，廣泛參與蛋白質(zhì)合成、TCA循環(huán)、ATP生成及氮代謝，對于細(xì)胞能量供應(yīng)和生物合成至關(guān)重要【1】。然而，不同組織和營養(yǎng)條件下，谷氨酰胺在細(xì)胞代謝中的具體作用仍未完全明確。

近日 ，來自瑞士洛桑大學(xué)生物與醫(yī)學(xué)院免疫生物學(xué)系的 Alexis A. Jourdain 在 Molecular Cell 期刊發(fā)表題為 Functional nutrient-genetic profiling reveals that biotin and FBXW7 are essential to bypass glutamine addiction （功能性營養(yǎng)-基因篩選揭示生物素和FBXW7是繞過谷氨酰胺依賴的關(guān)鍵因素）的文章。 研究表明，維生素生物素通過激活丙酮酸羧化酶（PC）促進(jìn)代謝補充反應(yīng)，使細(xì)胞能夠繞過谷氨酰胺依賴；同時，腫瘤抑制因子FBXW7通過抑制c-MYC及其轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合體對PC的抑制，維持PC表達(dá)并支持丙酮酸補碳代謝。該研究揭示了維持代謝靈活性、避免谷氨酰胺依賴的核心分子機(jī)制，并為FBXW7突變相關(guān)癌癥的代謝干預(yù)提供了重要依據(jù)。

谷氨酰胺雖通常被認(rèn)為是非必需氨基酸，但高增殖哺乳動物細(xì)胞可能依賴外源谷氨酰胺，形成“谷氨酰胺依賴”，這種現(xiàn)象在某些癌癥中尤為顯著，并與c-MYC調(diào)控密切相關(guān)【2】。不同腫瘤類型對谷氨酰胺的消耗差異明顯，使其依賴機(jī)制更為復(fù)雜【3】。已有研究顯示，丙酮酸羧化、蘋果酸-天冬氨酸穿梭（MAS）及天冬酰胺合成等代謝途徑可支持谷氨酰胺缺乏下的增殖，而脯氨酸合成等途徑在缺谷氨酰胺時可能產(chǎn)生不利影響【4】。然而，目前缺乏對谷氨酰胺受限條件下細(xì)胞生存所依賴的營養(yǎng)素和全局代謝網(wǎng)絡(luò)的系統(tǒng)性理解。

谷氨酰胺依賴的代謝機(jī)制與關(guān)鍵調(diào)控因子

研究通過系統(tǒng)分析揭示了谷氨酰胺依賴的分子基礎(chǔ)。在人類K562細(xì)胞中，代謝追蹤顯示谷氨酰胺碳參與大部分氨基酸和TCA循環(huán)中間產(chǎn)物，而氮貢獻(xiàn)相對有限，提示谷氨酰胺依賴主要源于碳供需。谷氨酰胺缺乏會導(dǎo)致TCA循環(huán)中間產(chǎn)物及關(guān)鍵氨基酸（如谷氨酸、天冬氨酸和天冬酰胺）顯著下降，但添加丙酮酸可通過補碳途徑（anaplerosis）恢復(fù)這些代謝物水平并促進(jìn)增殖，這一效應(yīng)在多種細(xì)胞類型中均適用。大規(guī)模營養(yǎng)與全基因組 CRISPR篩選進(jìn)一步揭示了谷氨酰胺依賴的關(guān)鍵基因和通路，包括丙酮酸羧化酶、MAS、天冬酰胺合成（ASNS）、整合應(yīng)激反應(yīng)（ISR）、谷氨酸外排系統(tǒng)Xc ? 、自噬及泛素化相關(guān)通路。篩選還發(fā)現(xiàn)新的關(guān)鍵因子，如生物素代謝相關(guān)基因（SLC5A6、HLCS）以及腫瘤抑制因子FBXW7。機(jī)制研究顯示，F(xiàn)BXW7通過維持PC表達(dá)和線粒體補碳途徑，在谷氨酰胺受限環(huán)境中支持細(xì)胞增殖。此外，抑制細(xì)胞質(zhì)MAS的部分組分（如GOT1、MDH1）反而有利于谷氨酰胺缺乏條件下的增殖，說明細(xì)胞質(zhì)天冬氨酸對于蛋 白質(zhì)、核苷酸及天冬酰胺的合成至關(guān)重要。整體結(jié)果構(gòu)建了一個統(tǒng)一模型：谷氨酰胺受限細(xì)胞依賴丙酮酸進(jìn)入線粒體轉(zhuǎn)化為草酰乙酸，通過MAS合成線粒體天冬氨酸并輸送至細(xì)胞質(zhì)，同時整合ISR、谷氨酸外排、生物素代謝及FBXW7調(diào)控，從而維持增殖與代謝靈活性。

FBXW7與生物素調(diào)控谷氨酰胺依賴的機(jī)制

研究發(fā)現(xiàn)，生物素通過促進(jìn)PC生物素化支持谷氨酰胺缺乏條件下的細(xì)胞增殖。CRISPR-Cas9和營養(yǎng)篩選顯示，生物素轉(zhuǎn)運蛋白（SLC5A6）和連接酶（HLCS）必不可少，而PC是四類生物素依賴羧化酶中唯一對谷氨酰胺缺乏增殖必需的酶。K1144位點的PC生物素化缺失突變（K1144R）無法支持細(xì)胞增殖，說明PC生物素化是繞過谷氨酰胺依賴的關(guān)鍵步驟。腫瘤抑制因子FBXW7在谷氨酰胺缺乏條件下同樣至關(guān)重要。FBXW7缺失細(xì)胞即使補充丙酮酸，也表現(xiàn)出增殖受損，原因在于線粒體丙酮酸補碳受阻。蛋白質(zhì)組和轉(zhuǎn)錄分析顯示，F(xiàn)BXW7缺失導(dǎo)致PC mRNA及蛋白顯著下降，而過表達(dá)PC可完全恢復(fù)FBXW7缺失細(xì)胞的增殖，表明FBXW7通過維持PC表達(dá)支持谷氨酰胺受限下的生長。進(jìn)一步機(jī)制分析顯示，F(xiàn)BXW7通過抑制c-MYC積累，阻止MNT和SIN3A等轉(zhuǎn)錄抑制因子在PC啟動子招募組蛋白去乙酰化酶（HDACs），維持H3K27乙酰化和PC轉(zhuǎn)錄。FBXW7缺失或c-MYC升高會增強(qiáng)抑制因子招募，降低PC表達(dá)，削弱丙酮酸補碳，導(dǎo)致谷氨酰胺依賴。臨床相關(guān)性研究顯示，癌癥患者常見的FBXW7結(jié)構(gòu)域突變（如R465C、R505C、R479Q）可穩(wěn)定c-MYC、降低PC表達(dá)，并抑制谷氨酰胺缺乏條件下的增殖，這與FBXW7缺失的表型一致，揭示了FBXW7突變與谷氨酰胺依賴的直接關(guān)聯(lián)。

綜上所述，該研究 揭示細(xì)胞可通過生物素激活PC支持缺谷氨酰胺條件下的增殖，而FBXW7通過抑制c-MYC及其轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合體在PC啟動子阻止HDAC招募，維持PC表達(dá)和代謝靈活性，從而調(diào)控谷氨酰胺依賴。這一發(fā)現(xiàn)明確了生物素PC修飾和FBXW7-MYC-MNT-SIN3A軸在谷氨酰胺依賴中的核心作用，為癌癥代謝干預(yù)提供了潛在靶點。

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2026.02.002

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

[ 1] Wishart, D.S., Guo, A., Oler, E., Wang, F., Anjum, A., Peters, H., Dizon, R., Sayeeda, Z., Tian, S., Lee, B.L., et al. (2022). HMDB 5.0: the Human Metabolome Database for 2022.Nucleic Acids Res.50, D622-D631.https://doi.org/10.1093/nar/gkab1062.

[2] Zhang, J., Pavlova, N.N., and Thompson, C.B. (2017). Cancer cell metabolism: the essential role of the nonessential amino acid, glutamine.EMBO J. 36, 1302-1315. https://doi.org/10.15252/embj.201696151.

[3] Reinfeld, B.I., Madden, M.Z., Wolf, M.M., Chytil, A., Bader, J.E., Patterson, A.R., Sugiura, A., Cohen, A.S., Ali, A., Do, B.T., et al. (2021). Cell-programmed nutrient partitioning in the tumour microenvironment.Nature593, 282-288. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03442-1.

[ 4 ] Pavlova, N.N., Hui, S., Ghergurovich, J.M., Fan, J., Intlekofer, A.M., White, R.M., Rabinowitz, J.D., Thompson, C.B., and Zhang, J. (2018). As Extracellular Glutamine Levels Decline, Asparagine Becomes an Essential Amino Acid.Cell Metab.27, 428-438.e5. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.12.006.

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【原創(chuàng)文章】BioArt原創(chuàng)文章，歡迎個人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)允許禁止轉(zhuǎn)載，所刊登的所有作品的著作權(quán)均為BioArt所擁有。BioArt保留所有法定權(quán)利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦

點擊主頁推薦活動

關(guān)注更多最新活動！