JECCR | 曾澤賢/羅春雄團隊合作揭示芳烴受體AHR及ARNT調控癌細胞表面HLA-II的表達

在腫瘤免疫研究中，抗原呈遞始終是連接腫瘤細胞與免疫系統的核心環節。傳統觀點認為， HLA-II 分子主要表達于樹突狀細胞、巨噬細胞和 B 細胞等專業抗原呈遞細胞，而腫瘤細胞更多依賴 HLA-I 向 CD8 + T 細胞呈遞抗原。然而，近年來的大量臨床與轉錄組數據表明，在黑色素瘤、肺癌等多種人類腫瘤中，癌細胞本身也可表達 HLA-II ，并且這種表達往往與更高的免疫細胞浸潤水平、更好的免疫檢查點抑制劑療效以及更長的 總 生存期密切相關。 盡管這一現象已在多項研究和不同腫瘤類型中被報道 ，其背后的分子調控機制卻始終未被系統闡明，尤其是在缺乏 IFN-γ 等炎癥刺激的情況下，腫瘤細胞如何維持基礎水平的 HLA-II 表達，仍是領域內的重要未解問題。

近 日 ，北京大學 定量生物學中心曾澤賢團隊 與羅春雄團隊合作， 在Journal of Experimental & Clinical Cancer Research雜 志上發表了題為The Aryl Hydrocarbon Receptor (AHR) Drives Human Leukocyte Antigen (HLA)-II Expression in Human Melanoma的 一項系統性研究 。通過全基因組CRISPR-Cas9篩選，該研究明確了芳烴受體AHR及其伴侶蛋白ARNT這一此前未被關注的調控軸，作為癌細胞固有HLA-II表達的關鍵正向調控因子，能夠在不依賴IFN-γ的條件下直接驅動人類黑色素瘤細胞中HLA-II的組成型表達，為理解腫瘤細胞自身如何參與抗原呈遞提供了新的分子框架。

研究人員首先利用全基因組 CRISPR-Cas9 篩選，在人源黑色素瘤細胞中系統鑒定了調控癌細胞 HLA -II 表達的關鍵因子。 篩選以及 功能驗證顯示，敲除 AHR 或 ARNT 會顯著降低癌細胞表面 HLA -II 水平，表明 AHR-ARNT 通路是癌細胞固有 HLA -II 表達所必需的；而單獨過表達任一因子，或在敲除背景下進行回補，均足以恢復甚至增強 HLA -II 的表達，進一步證明該通路不僅是必要條件，同時也是驅動 HLA-II 表達的充分條件。 配體刺激實驗顯示， AHR 信號通路的激活能夠以時間依賴且可逆的方式調控癌細胞 HLA -II 表達，這一動態特征提示 AHR - ARNT 通路具有潛在的藥物可靶向性，并為未來 AHR 相關干預策略在腫瘤免疫治療中的設計與給藥時序優化提供了重要依據。

圖 1 : 全基因組 CRISPR-Cas9 篩選調控癌細胞 HLA-II 表達的關鍵因子

在分子機制層面，研究通過整合 RNA-seq 、 ATAC-seq 和 ChIP -seq 數據，首次明確了 CIITA 啟動子 pII 在 AHR-ARNT 介導的癌細胞固有 HLA -II 表達中的關鍵作用。研究發現， AHR-ARNT 復合物可特異性結合 CIITA pII 區域，并協調驅動 CIITA 多種轉錄本（ II 、 III 和 IV 型）的表達，從而激活下游 HLA -II 轉錄程序。 這些結果首次明確了 CIITA 啟動子 pII 在癌細胞固有 HLA -II 表達調控中的關鍵作用，并揭示了其在生理條件下的具體功能場景。 在此基礎上，研究進一步構建了 AHR-ARNT 功能缺失特征，并在多癌種臨床隊列中 分析 其 與腫瘤免疫微環境的關系 及 臨床意義。結果顯示，該特征與效應性免疫細胞浸潤減少 、 免疫抑制性微環境 增強 顯著 相關。當與癌細胞 HLA -II 表達聯合分析時，高 HLA -II 且 AHR-ARNT 功能 相對 完整的患者在黑色素瘤和肺腺癌中呈現出顯著更好的生存獲益。

北京大學定量生物學中心曾澤賢 與 羅春雄 為論文共同通訊作者。 北京大學定量生物學中心 博士生金亦騰為論文第一作者。

原文鏈接：https://link.springer.com/article/10.1186/s13046-026-03673-y

制版人：十一

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