Oncogene丨吳丁蘭/劉卓浩/毛捷團隊揭示激活GITR增強膠質母細胞瘤TIL療法抗腫瘤免疫的新機制

膠質母細胞瘤是最常見的原發性惡性腦腫瘤，預后極差， 現有治療手段非常有限 。 近年來， 腫瘤浸潤淋巴細胞 (TIL) 療法在黑色素瘤等實體瘤中展現出 巨大潛力 。 但其在膠質母細胞瘤中的 臨床 應用長期受 限 于兩大難題：具有殺傷能力的 T 細胞易耗竭 和 回輸進入體內后遭遇免疫抑制微環境壓力存活時間短。

近日， 香港中文大學外科學系吳丁蘭教授、南方醫科大學深圳醫院劉卓浩副研究員及龍崗中心醫院毛捷教授 團隊 合作 在腫瘤學期刊Oncogene上發表了題為GITR activation potentiates anti-tumor immunity of tumor-infiltrating lymphocytes expanded from glioblastoma by rescuing exhaustion的研究論文。該研究揭示，免疫共刺激分子GITR是調控膠質母細胞瘤TIL抗腫瘤功能的關鍵因子，其靶向激活可發揮“一石二鳥”的雙重協同作用為突破TIL療法在膠質母細胞瘤中的療效瓶頸提供了新策略。

研究團隊首先成功建立并優化了從患者膠質瘤組織中擴增自體 TIL 的方法， 并 證實擴增后的 TIL 在體內外 腫瘤 模型中 具有一定的 殺傷 能力 。通過單細胞轉錄組測序分析，團隊系統描繪了擴增 TIL 的異質性圖譜，并鎖定了一個兼具高細胞毒性特征與獨特耗竭標記的組織駐留記憶性 CD8 + TIL 細胞亞群。關鍵發現是， 免疫 共刺激因子 GITR 在耗竭的 CD8 + TIL 和免疫抑制性的調節性 T (Treg) 細胞上均呈現高表達，提示 GITR 可能同時關聯效應細胞的失能與 免疫 抑制 微 環境的形成。

功能 研究表明，使用 GITR 激動性抗體處理，可同時實現雙重效應： 一方面直接逆轉 CD8 + TIL 的耗竭狀態，促進其活化與細胞因子分泌；另一方面則顯著削弱 Treg 細胞的免疫抑制功能。 這種雙重作用機制與 PD-1 阻斷療法產生了顯著的協同效應，能 有效再激活 TIL 的抗腫瘤功能。深入 機制 探索發現， GITR 的激活通過 NF- κB /KALRN 信號軸 ，增強了 TIL 免疫突觸的形成與功能， 從而增強其抗腫瘤應答 。

本研究的核心突破在于， GITR 激動劑不僅 能抑制 CD8 + TIL 的 耗竭，還能瓦解 Treg 構筑的免疫抑制。 與單獨使用 PD-1 抑制劑相比， GITR/PD-1 聯合 處理 能更有效地逆轉 T IL 耗竭，提升整體抗腫瘤免疫力 。 這為 TIL 療法應用于膠質母細胞瘤這一 “ 冷腫瘤 ” 提供了有力的理論依據和極具轉化前景的聯合治療新思路。

香港中文大學外科學系吳丁蘭、 南方醫科大學深圳醫院 神經外科 劉卓浩 及龍崗中心醫院神經外科毛捷為共同通訊作者，南方醫科大學周嘉懿、楊英桂、葉冉為論文共同第一作者。本文 感謝 信達生物贊助提供 GITR 激動性抗體 。

https://doi.org/10.1038/s41388-026-03705-z

制版人：十一

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