Mol Psychiatry丨潘雄飛/潘安/鄭鉅圣團(tuán)隊(duì)揭示孕期腸道菌群與宿主脂質(zhì)組在產(chǎn)前抑郁中的動態(tài)交互機(jī)制

產(chǎn)前抑郁 是全球孕期最常見的精神健康障礙之一，影響約 9-19% 的孕婦，不僅增加產(chǎn)后抑郁、早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，還可能對子代神經(jīng)發(fā)育產(chǎn)生持久不良影響。盡管社會心理風(fēng)險(xiǎn)因素已被廣泛研究，但其生物學(xué)機(jī)制，尤其是 宿主代謝組與腸道菌群 在孕期動態(tài)演變中的交互作用，仍不清楚。

近日，四川大學(xué)華西第二醫(yī)院潘雄飛團(tuán)隊(duì)聯(lián)合華中科技大學(xué)潘安團(tuán)隊(duì)及西湖大學(xué)鄭鉅圣團(tuán)隊(duì)，在Molecular Psychiatry期刊在線發(fā)表了題為Dynamic interactions between gut microbiome and host lipidome in antenatal depression: a large longitudinal study的研究論文。

1. 研究設(shè) 計(jì)

研究基于 同濟(jì) - 華西 - 雙流出生隊(duì)列（ Tongji-Huaxi-Shuangliu Birth Cohort, THSBC ） ，納入 1086 名中國孕婦 ，縱向采集 2954 份血清 與 2812 份糞便樣本 ，整合脂質(zhì)組學(xué)與 16S rRNA 測序，系統(tǒng)解析 菌群 - 脂質(zhì)軸 與產(chǎn)前抑郁的動態(tài)關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)溶血磷脂酰乙醇胺（ lysophosphatidylethanolamines, LPEs ）與中長鏈酰基肉堿（ acylcarnitines, CARs ）是該軸的關(guān)鍵分子 。

圖 1 研究概覽、測量指標(biāo)和分析流 程

2. 產(chǎn)前抑郁相關(guān)的脂質(zhì)與菌群特征： LPEs 負(fù)向關(guān)聯(lián)、 CARs 正向關(guān)聯(lián)

為系統(tǒng)識別與產(chǎn)前抑郁相關(guān)的宿主脂質(zhì)特征，研究團(tuán)隊(duì)采用 廣義線性混合模型 （ generalized linear mixed modeling, GLMM ）分析 204 種血清脂質(zhì)代謝物與愛丁堡產(chǎn)后抑郁量表（ Edinburgh Postnatal Depression Scale, EPDS ）評分的縱向關(guān)聯(lián)，校正基線年齡、教育水平、吸煙飲酒、孕前膳食、孕前體質(zhì)指數(shù)及產(chǎn)次等混雜因素。結(jié)果顯示， 95 種脂質(zhì)與產(chǎn)前抑郁顯著相關(guān)（ FDR<0.01 ） ，其中甘油磷脂（ glycerophospholipids, GPs ）和酰基肉堿（ CARs ）占比最高：大多數(shù)溶血磷脂酰膽堿（ lysophosphatidylcholines, LPCs ）與 LPEs 呈負(fù)向關(guān)聯(lián)，而中長鏈 CARs （如 C12-OH 、 C14:1 、 C16:0 、 C18:2 ）呈正向關(guān)聯(lián)；類固醇激素（ steroid hormones, SHs ）如 4- 甲氧基雌酮與 11β- 羥孕酮亦呈負(fù)向關(guān)聯(lián)。時(shí)期特異性分析與縱向結(jié)果在孕晚期一致性最強(qiáng)（ r=0.54, P<0.01 ）， LPEs 與 LPCs 在兩類分析中均表現(xiàn)出高度一致的負(fù)向效應(yīng)。這些結(jié)果提示， 脂質(zhì)代謝紊亂，尤其是 LPEs 水平降低，中長鏈 CARs 水平升高，可能是產(chǎn)前抑郁的重要代謝特征 。

在菌群層面，鑒定出 7 個(gè)與產(chǎn)前抑郁顯著相關(guān)的菌屬（ FDR<0.01 ），其中 Enterococcus 與 [Ruminococcus]_gnavus_group 與抑郁風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，差異菌屬與 MET-SAM-PWY 等代謝通路的變動表現(xiàn)出生物學(xué)一致性。 這些結(jié)果提示，脂質(zhì)代謝紊亂與特定菌屬豐度變化可能是產(chǎn)前抑郁的重要生物學(xué)特征，而 LPEs 作為攜帶長鏈脂肪酸穿越血腦屏障的關(guān)鍵載體，其保護(hù)作用或與神經(jīng)發(fā)育及抗炎通路相關(guān) 。

3. “菌群-脂質(zhì)軸”與產(chǎn)前抑郁的橫斷面雙向中介

基于同時(shí)間點(diǎn)的橫斷面數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊(duì)開展了 " 菌群 - 脂質(zhì) - 抑郁 " 間的雙向中介分析，分別檢驗(yàn) " 菌群 → 脂質(zhì) → 抑郁 " 與 " 脂質(zhì) → 菌群 → 抑郁 " 兩條路徑。在校正協(xié)變量并控制錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率（ FDR<0.01 ）后，共識別 204 條微生物 - 脂質(zhì) - 抑郁路徑 與 168 條脂質(zhì) - 微生物 - 抑郁路徑具有顯著中介效應(yīng) （介導(dǎo)比例 >10% ），其中 52 條脂質(zhì)相關(guān)關(guān)聯(lián)在雙向路徑中均顯著。從脂質(zhì)類別看， LPEs （ 52.0% ）、 SHs （ 15.4% ）與 CARs （ 13.5% ）占比最高；從菌屬看， [Ruminococcus]_gnavus_group 、 Burkholderia-Caballeronia-Paraburkholderia 與 Ralstonia 在雙向路徑中均頻繁出現(xiàn)。值得注意的是，無論設(shè)定何種介導(dǎo)比例閾值，雙向顯著的關(guān)聯(lián)均以 CARs 與 LPEs 為主導(dǎo)，其中 LPE(14:0/0:0) 與 LPE(0:0/16:1) 在 " 菌群 → 脂質(zhì) → 抑郁 " 路徑中多個(gè)菌屬均解釋了最高比例的中介效應(yīng)。這些結(jié)果提示， 特定脂質(zhì)分子在腸道菌群與抑郁癥狀的雙向關(guān)聯(lián)中扮演了核心角色，可能通過調(diào)控宿主線粒體功能或血腦屏障脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)間接影響抑郁風(fēng)險(xiǎn) 。

4. “ 菌群 - 脂質(zhì)軸” 與產(chǎn)前抑郁的跨時(shí)序動態(tài)關(guān) 聯(lián)

為進(jìn)一步厘清菌群、脂質(zhì)與抑郁的時(shí)序因果方向，研究采用交叉滯后面板模型（ cross-lagged panel model, CLPM ）分析三者的滯后一期關(guān)聯(lián)。時(shí)序分析顯示，在 " 菌群 - 抑郁 " 維度，僅 [Ruminococcus]_gnavus_group 與 Enterococcus 豐度的早期下降顯著預(yù)測后續(xù)愛丁堡產(chǎn)后抑郁量表（ Edinburgh Postnatal Depression Scale, EPDS ）評分升高（ P<0.05 ），提示這兩個(gè)菌屬的減少可能先于抑郁癥狀出現(xiàn)；在 " 脂質(zhì) - 抑郁 " 維度，關(guān)聯(lián)呈現(xiàn)雙向特征，且產(chǎn)前抑郁對后期脂質(zhì)改變（主要是 CARs 減少）的影響亦較為顯著；在 " 脂質(zhì) - 菌群 " 維 度，中長鏈 CARs 的水平能夠預(yù)測后期 Radstonia 與 Burkholderia-Caballeronia-Paraburkholderia 豐度波動（ FDR<0.05 ）。 這些發(fā)現(xiàn)提示存在復(fù)雜的 " 菌群 - 脂質(zhì)軸 " 與產(chǎn)前抑郁跨時(shí)序雙向交互關(guān)系：腸道菌群擾動可能先于抑郁的發(fā)生，而抑郁狀態(tài)可能進(jìn)一步加劇宿主脂質(zhì)代謝與腸道菌群的失調(diào)，從而增加抑郁易感性 。

本研究在大樣本縱向隊(duì)列中系統(tǒng)解析了孕期菌群-脂質(zhì)組的動態(tài)互作與產(chǎn)前抑郁的關(guān)聯(lián)，初步闡明LPEs與中長鏈CARs在該軸中的核心作用，為理解產(chǎn)前抑郁的"代謝-菌群-腦"機(jī)制提供新視角。然而，研究仍存在若干局限：其一，腸道菌群基于 16S rRNA 測序，功能分辨率有限，未來需結(jié)合宏基因組深度解析；其二，脂質(zhì)組僅覆蓋部分代謝物，全代謝組分析或可發(fā)現(xiàn)更多潛在通路；其三，缺乏外部驗(yàn)證隊(duì)列，發(fā)現(xiàn)需在多樣化人群中重復(fù)驗(yàn)證；其四，產(chǎn)前抑郁基于 EPDS 量表篩查（ ≥13 分）而非臨床診斷（如 DSM-5 ），未來研究需結(jié)合結(jié)構(gòu)化臨床訪談并納入非藥物干預(yù)信息。后續(xù)工作可聚焦： ① 開展菌群 - 脂質(zhì)軸干預(yù)的動物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證因果； ② 整合宏基因組、代謝組與表觀組構(gòu)建多模態(tài)預(yù)測模型； ③ 探索膳食調(diào)節(jié)（如肉類、水果攝入）通過脂質(zhì) - 菌群通路影響抑郁風(fēng)險(xiǎn)的干預(yù)策略 。

論文共同第一作者為李凡、楊云浩男和付元慶，通訊作者為潘雄飛、潘安和鄭鉅 圣。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41380-026-03472-z

制版人：十一

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