李新長(zhǎng)教授、羅文峰教授：移植術(shù)后窄治療指數(shù)藥物管理難點(diǎn)——從TDM精準(zhǔn)監(jiān)測(cè)到長(zhǎng)期隨訪創(chuàng)新實(shí)踐

器官移植術(shù)后，免疫抑制治療是保障移植物長(zhǎng)期存活的核心基礎(chǔ)。其中，窄治療指數(shù)藥物（NTIDs）的個(gè)體化管理是臨床的重點(diǎn)與難點(diǎn)。治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）作為實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)給藥的關(guān)鍵手段，能夠有效助力患者早期恢復(fù)、改善長(zhǎng)期預(yù)后。隨著移植患者生存期的延長(zhǎng)，臨床管理的焦點(diǎn)已逐步從移植物短期存活，轉(zhuǎn)向患者全生命周期的健康管理與生存質(zhì)量提升。術(shù)后早期的規(guī)范化管理、長(zhǎng)期系統(tǒng)化隨訪體系的構(gòu)建，已成為影響遠(yuǎn)期療效的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，也是當(dāng)前移植學(xué)科發(fā)展的重要方向。基于此，醫(yī)脈通誠(chéng)邀江西省人民醫(yī)院李新長(zhǎng)教授與羅文峰教授接受采訪，圍繞免疫抑制治療的精準(zhǔn)管理策略、術(shù)后長(zhǎng)期隨訪體系的優(yōu)化與實(shí)踐等核心議題，分享臨床真知灼見與寶貴實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，以期為臨床實(shí)踐提供參考。

醫(yī)脈通

在移植術(shù)后管理中，國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南與專家共識(shí)為臨床實(shí)踐提供了核心框架。其中，《中國(guó)窄治療指數(shù)藥物臨床應(yīng)用管理專家共識(shí)》為管理像他克莫司這類藥物設(shè)立了重要指導(dǎo)原則。您認(rèn)為這份共識(shí)的臨床價(jià)值是什么？

李新長(zhǎng) 教授

該共識(shí)的臨床價(jià)值在于為臨床管理治療窗窄、個(gè)體差異大的藥物，建立了一套標(biāo)準(zhǔn)化、全流程的權(quán)威管理規(guī)范1。

NTIDs是指有效劑量與中毒劑量接近，血藥濃度的微小波動(dòng)即可導(dǎo)致治療失敗或嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥物。此類藥物具有明確的臨床特點(diǎn)：個(gè)體差異大，需定期監(jiān)測(cè)血藥濃度，且劑量調(diào)整需精準(zhǔn)把控。

在器官移植領(lǐng)域，術(shù)后患者需長(zhǎng)期接受免疫抑制治療，即需終身服用抗排斥藥物。臨床常用方案多為三聯(lián)或四聯(lián)療法，主要包含四類藥物：鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI類）、霉酚酸類藥物、激素及mTOR抑制劑。其中，除激素外，其余三類均屬于NTIDs。以CNI類藥物為例，該類藥物是器官移植術(shù)后免疫抑制治療的基石，目前以他克莫司為主要代表，在臨床上應(yīng)用廣泛，且他克莫司是典型的NTIDs。因此，加強(qiáng)對(duì)他克莫司等NTIDs的臨床應(yīng)用管理，對(duì)保障器官移植患者的治療安全與效果具有重要意義。

該專家共識(shí)涵蓋患者前期評(píng)估、給藥方案制定、TDM實(shí)施、監(jiān)測(cè)結(jié)果解讀與劑量調(diào)整、患者教育及長(zhǎng)期隨訪等全環(huán)節(jié)，形成了完整的臨床管理閉環(huán)。其核心作用在于將原本依賴臨床經(jīng)驗(yàn)、較為零散的管理措施，整合為一套系統(tǒng)、可復(fù)制、可評(píng)價(jià)的臨床路徑，從根本上提升了此類藥物臨床管理的規(guī)范性與同質(zhì)化水平，為患者用藥安全和治療效果提供了重要保障。

醫(yī)脈通

既然這類藥物如此關(guān)鍵又“嬌貴”，那么我們?cè)撊绾喂芾砗盟鼈兡兀?/strong>

羅文峰 教授

該共識(shí)明確了NTIDs管理的核心邏輯與核心內(nèi)涵，也提供了具體、可落地的臨床操作規(guī)范。臨床管理此類藥物的核心目標(biāo)，是在治療效果與藥物毒性之間實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)平衡。

我院已基于該共識(shí)搭建起了一套完整的NTIDs閉環(huán)管理體系。①明確了不同移植類型、不同術(shù)后階段的藥物目標(biāo)濃度范圍；②規(guī)范TDM的采血時(shí)間、檢測(cè)方法等核心內(nèi)容；③強(qiáng)調(diào)藥物相互作用、患者用藥依從性教育等易忽視的安全要點(diǎn)。

該共識(shí)可作為臨床操作手冊(cè)，督促醫(yī)務(wù)人員排查用藥風(fēng)險(xiǎn)、規(guī)范流程，真正將共識(shí)中的核心理念與原則，轉(zhuǎn)化為保障患者用藥安全與治療有效性的具體臨床實(shí)踐。

醫(yī)脈通

TDM是NTIDs管理的眼睛。有哪些因素會(huì)影響TDM的準(zhǔn)確性和決策呢？請(qǐng)您從檢測(cè)和患者層面詳細(xì)談?wù)劇?/strong>

李新長(zhǎng) 教授

TDM結(jié)果的準(zhǔn)確性，主要受兩大方面因素影響。一是檢測(cè)本身，核心在于檢測(cè)儀器和檢測(cè)方法。二是患者自身因素，這是藥物濃度波動(dòng)的最常見原因，以抗免疫治療基石的他克莫司為例，具體影響因素如下：

①飲食影響：高脂食物干擾吸收，需空腹服藥（餐前1小時(shí)或餐后2-3小時(shí)），檢測(cè)谷濃度時(shí)也需空腹；②采血時(shí)間：需在下次服藥前準(zhǔn)確抽取谷濃度血樣，提前或延遲會(huì)導(dǎo)致結(jié)果失真；③合并用藥與特殊食物：抗真菌藥、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素會(huì)升高其血藥濃度，抗驚厥藥、抗結(jié)核藥會(huì)降低濃度。此外，西柚汁可強(qiáng)烈抑制他克莫司的代謝酶，導(dǎo)致其血藥濃度驟升，患者合并用藥需及時(shí)告知醫(yī)生調(diào)整劑量。

此外，藥物濃度監(jiān)測(cè)遵循“先密后疏”原則：術(shù)后1-3個(gè)月每周監(jiān)測(cè)1-2次，濃度穩(wěn)定后每2-4周一次，長(zhǎng)期穩(wěn)定的患者延長(zhǎng)至1-3個(gè)月；需特別注意的是，若患者出現(xiàn)肝腎功能波動(dòng)、合并用藥變化、疑似排斥或中毒等病情變化，需立即復(fù)查藥物濃度，不可拘泥于固定監(jiān)測(cè)周期。

醫(yī)脈通

在TDM的影響因素中，已經(jīng)特別強(qiáng)調(diào)了藥物相互作用和飲食。在臨床藥學(xué)實(shí)踐中，除上述因素外，我們還需要密切關(guān)注哪些影響藥物吸收的因素？

羅文峰 教授

首先是制劑工藝差異。不同廠家生產(chǎn)的他克莫司使用不同的制備工藝，其生物利用度可能存在差異。原研他克莫司使用特殊ASD工藝制備，分子的穩(wěn)定性更佳，體內(nèi)血藥濃度波動(dòng)較小。因此，臨床中若涉及更換藥物廠家或劑型，都必須為患者重新開展TDM，確保用藥安全有效。

其次是胃腸道功能狀態(tài)。若患者出現(xiàn)腹瀉、嘔吐、腸道炎癥，或術(shù)后胃腸功能尚未恢復(fù)，都會(huì)嚴(yán)重影響藥物的腸道吸收，導(dǎo)致血藥濃度出現(xiàn)不可預(yù)測(cè)的降低。在臨床實(shí)踐中，遇到患者出現(xiàn)腹瀉時(shí)，會(huì)特別警惕他克莫司濃度下降的風(fēng)險(xiǎn)，并及時(shí)跟進(jìn)監(jiān)測(cè)，避免因濃度異常影響診療效果。

再者是移植器官功能狀態(tài)。對(duì)于肝移植患者，肝功能恢復(fù)情況直接影響藥物代謝速度；對(duì)于腎移植患者，腎功能則會(huì)影響藥物排泄過(guò)程。新移植器官的功能狀態(tài)，是評(píng)估藥物動(dòng)力學(xué)、制定合理用藥方案的基礎(chǔ)。

還有一個(gè)易被忽視的時(shí)間生物學(xué)因素。相關(guān)研究表明，他克莫司的主要代謝酶為CYP3A42，該酶的活性存在晝夜節(jié)律變化，這也是導(dǎo)致血藥濃度波動(dòng)的潛在原因。因此，臨床需指導(dǎo)患者，盡量固定每日服藥時(shí)間，以減少該因素對(duì)血藥濃度的影響。

臨床藥學(xué)會(huì)診中，我們會(huì)系統(tǒng)梳理上述因素，結(jié)合患者病情綜合分析，為劑量調(diào)整提供精準(zhǔn)參考，保障用藥安全合理。

醫(yī)脈通

為了實(shí)現(xiàn)從TDM精準(zhǔn)管理到長(zhǎng)期隨訪體系建設(shè)的整體思路，貴院在系統(tǒng)化構(gòu)建與創(chuàng)新實(shí)踐方面有哪些可以分享的經(jīng)驗(yàn)？

羅文峰 教授

經(jīng)過(guò)多年臨床實(shí)踐與探索，我院逐步形成了“制度化+信息化+人性化”三位一體的特色管理模式，全方位保障患者用藥安全及隨訪效果。

首先是制度化流程建設(shè)，讓管理有標(biāo)準(zhǔn)、有依據(jù)。患者出院前，醫(yī)護(hù)藥“三對(duì)一”宣教并發(fā)放書面指導(dǎo)，明確復(fù)查、采血要求；制定隨訪時(shí)間表，將TDM列為隨訪必查項(xiàng)目，系統(tǒng)自動(dòng)提示醫(yī)生開具化驗(yàn)，避免漏查。

其次是信息化追蹤賦能，以技術(shù)手段保障隨訪連續(xù)性。為每位患者建立電子健康檔案，整合TDM、用藥、肝腎功能等信息；搭建智能提醒系統(tǒng)，通過(guò)多渠道推送復(fù)查提示，逾期未查者由專職管理員電話督促。

最后是人性化服務(wù)與分層管理，讓隨訪更具溫度、更有針對(duì)性。配備專職隨訪管理員，協(xié)調(diào)復(fù)查、解答疑問(wèn)；建立患者微信群，科普知識(shí)并搭建交流平臺(tái)；將依從性差、居住偏遠(yuǎn)、病情復(fù)雜的高危患者納入重點(diǎn)管理，增加聯(lián)系頻次并提供專屬支持。該模式有效提升了患者定期復(fù)查率，為長(zhǎng)期規(guī)范管理奠定基礎(chǔ)。

醫(yī)脈通

最后，請(qǐng)您談?wù)劊磥?lái)在推動(dòng)移植患者長(zhǎng)期管理高質(zhì)量發(fā)展方面，貴院有哪些戰(zhàn)略性升級(jí)方向？

李新長(zhǎng) 教授

目前，移植患者長(zhǎng)期隨訪正朝著信息化、智能化變革，核心是通過(guò)技術(shù)將被動(dòng)間斷復(fù)查轉(zhuǎn)變?yōu)橹鲃?dòng)連續(xù)的全周期健康管理，主要通過(guò)四個(gè)維度實(shí)現(xiàn)：

• 首先是全流程數(shù)據(jù)整合。打通術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后關(guān)鍵信息，構(gòu)建完整電子健康檔案，為精準(zhǔn)評(píng)估奠定基礎(chǔ)。

• 其次是動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警。基于數(shù)據(jù)與醫(yī)學(xué)規(guī)則，自動(dòng)分析指標(biāo)趨勢(shì)，關(guān)鍵指標(biāo)異常時(shí)實(shí)時(shí)預(yù)警，助力醫(yī)生提前干預(yù)。

• 第三是遠(yuǎn)程患者管理與依從性提升。借助線上平臺(tái)，患者可上傳居家及異地化驗(yàn)數(shù)據(jù)、在線咨詢，打破地理限制，提升依從性。

• 四是輔助決策的標(biāo)準(zhǔn)化與個(gè)體化。集成指南與專家經(jīng)驗(yàn)，為劑量調(diào)整、并發(fā)癥鑒別提供參考，兼顧規(guī)范與精準(zhǔn)。

目前，我院正推進(jìn)專屬智能隨訪系統(tǒng)建設(shè)，該系統(tǒng)可與KIS系統(tǒng)無(wú)縫對(duì)接，自動(dòng)抓取患者門診、住院及移植全程資料，實(shí)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警、方案優(yōu)化；對(duì)未在我院隨訪的患者，可通過(guò)拍照上傳檢測(cè)指標(biāo)，系統(tǒng)經(jīng)語(yǔ)言識(shí)別規(guī)范儲(chǔ)存數(shù)據(jù)。系統(tǒng)建成后還可實(shí)現(xiàn)線上問(wèn)診，助力移植患者長(zhǎng)期隨訪提質(zhì)增效。

專家簡(jiǎn)介

李新長(zhǎng) 教授

• 江西省人民醫(yī)院器官移植中心主任

• 主任醫(yī)師 碩士研究生導(dǎo)師

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)器官移植學(xué)分會(huì)委員

• 江西省醫(yī)學(xué)會(huì)器官移植學(xué)分會(huì)主任委員

• 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)器官移植學(xué)分會(huì)委員

• 中國(guó)醫(yī)院協(xié)會(huì)器官獲取與分配管理工作委員會(huì)常務(wù)委員

• 中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際促進(jìn)會(huì)腎臟移植分會(huì)常務(wù)委員

• 中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)器官移植康復(fù)專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員

• 中國(guó)人體器官捐獻(xiàn)管理中心專家委員會(huì)委員

• 中國(guó)人體捐獻(xiàn)器官獲取醫(yī)療質(zhì)量控制中心專家委員會(huì)委員

• 江西省器官移植專業(yè)質(zhì)量控制中心主任

• 江西省醫(yī)學(xué)會(huì)常務(wù)理事

• 江西省醫(yī)師協(xié)會(huì)常務(wù)理事

• 江西省首屆醫(yī)師獎(jiǎng)獲得者

• 《中華器官移植雜志》編委

• 《器官移植》編委

• 《中華移植雜志（電子版）》編委

羅文峰 教授

• 江西省人民醫(yī)院器官移植科副主任

• 主任醫(yī)師、碩導(dǎo)

• 擅長(zhǎng)：腎臟移植

• 江西省醫(yī)學(xué)會(huì)器官移植學(xué)分會(huì)秘書長(zhǎng)、常務(wù)委員

• 中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)肝臟移植學(xué)會(huì)委員

• 中國(guó)醫(yī)院協(xié)會(huì)器官獲取與分配管理工作委員會(huì)委員

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)器官移植學(xué)分會(huì)第九屆委員會(huì)移植康復(fù)學(xué)組成員

• 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)門靜脈高壓癥專家工作組專家委員

• 江西省器官移植專業(yè)質(zhì)量控制中心秘書

• 江西省保健學(xué)會(huì)肝膽胰外科學(xué)分會(huì)第二屆委員

參考文獻(xiàn)：

[1] 中國(guó)藥學(xué)會(huì)醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)臨床藥學(xué)分會(huì),《中國(guó)窄治療指數(shù)藥物臨床應(yīng)用管理專家共識(shí)》編寫組.中國(guó)窄治療指數(shù)藥物臨床應(yīng)用管理專家共識(shí)[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志, 2025, 45(17):1933-1947.DOI:10.13286/j.1001-5213.2025.17.01.

[2] Udomkarnjananun S, et al. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2021 Oct-Dec;54-55:101756. doi: 10.1016/j.bpg.2021.101756. Epub 2021 Jun 16. PMID: 34874840.

撰寫：Cherry

審校：Dennie

排版：Atai

執(zhí)行：Atai

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