Cell Death Differ丨殷剛團隊揭示穩定p53蛋白的全新分子機制

在腫瘤發生發展過程中，腫瘤抑制蛋白 p53 被稱為 “ 基因組的守護者 ” ，在 DNA 損傷應答、細胞周期阻滯和細胞凋亡中發揮核心作用【1】。然 而，在多種腫瘤中，即使 TP53 未發生突變， p53 仍常因異常降解而功能受損。其中， E3 泛素連接酶 MDM2 介導的泛素化降解被認為是抑制 p53 活性的關鍵機制之一【2】。 盡管 MDM2 抑制劑在恢復 p53 功能方面展現出一定臨床潛力，但其毒性和適用范圍仍存在局限，亟需更精細的調控策略【3,4】。

近日 ，中南大學殷剛團隊在Cell Death and Differentiation發表研究論文Ubiquitination of MEIS1 by MDM2 Serves as a Switch for p53 Stabilization and DNA Damage Response Activation，系統揭示了MEIS1在MDM2-p53軸中的全新調控機制，提出MEIS1作為MDM2的“優勢底物（ dominant substrate ） ” ，通過競爭泛素轉移保護p53免于降解，并促進DNA損傷應答，為結直腸癌提供了潛在的診斷標志物和治療靶點。

MEIS1 是一種同源盒轉錄因子，最早因其在造血和發育中的作用而受到關注【5】。近年來的研究顯示， MEIS1 在不同腫瘤中呈現出環境依賴的功能特征【6,7】。 殷剛團隊此前報道， MEIS1 在結直腸癌中顯著下調，并與腫瘤進展和化療耐藥相關【8】（ Signal Transduction and Targeted Therapy ， 2022 年 ） 。 然而，該團隊進一步發現 MEIS1 的 mRNA 與蛋白表達并不完全一致，提示其可能受到翻譯后調控。

本研究發現， MEIS1 蛋白 主要通過泛素蛋白酶體系統降解 ， MDM2 可促進其 K178 位點泛素化。 進一步研究表明， MEIS1 并不影響 TP53 的轉錄，卻能顯著提高 p53 蛋白穩定性及其靶基因的表達。 機制上 ， MEIS1 、 MDM2 與 p53 形 成三元復合物 ，其中 MEIS1 優先被 MDM2 泛素化，從而 “ 截獲 ” 原本應轉移至 p53 的泛素分子，抑制 p53 降解。 DNA 損傷可誘導 MEIS1 表達，其缺失則削弱 p53 積累與激活。

基于該機制，研究團隊進一步設計了一條來源于 MEIS1 K178 區域的功能小肽。 該肽表現出明確的抑瘤效果，并伴隨腫瘤組織中 MEIS1 和 p53 蛋白水平的升高 ，顯示出良好的治療轉化潛力。目前，該成果已 獲得 國家發明專利 授權（ ZL202410602779.8 ） 。

綜上，本研究提出 MEIS1 作為 MDM2 的 “ 優勢底物 ” ，通過自身泛素化保護 p53 穩定性并促進 DNA 損傷應答，拓展了 p53 調控網絡的認識，也為 p53 野生型結直腸癌的精準治療提供了新的分子切入點 。

中南大學湘雅基礎醫學院病理系 / 湘雅醫院病理科 殷剛教授為本文的通訊作者，中南大學基礎醫學院 病理系 / 湘雅二醫院病理科 劉佳鑫為第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41418-026-01714-9

制版人：十一

參考文獻

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6. Argiropoulos, B., Yung, E., Xiang, P., Lo, C. Y., Kuchenbauer, F., Palmqvist, L. et al. Linkage of the potent leukemogenic activity of Meis1 to cell-cycle entry and transcriptional regulation of cyclin D3.Blood.2010; 115: 4071-4082.

7. Mahmoudian, R. A., Bahadori, B., Rad, A., Abbaszadegan, M. R. & Forghanifard, M. M. MEIS1 knockdown may promote differentiation of esophageal squamous carcinoma cell line KYSE-30.Mol Genet Genomic Med.2019; 7: e00746.

8. Li, Y., Gan, Y., Liu, J., Li, J., Zhou, Z., Tian, R. et al. Downregulation of MEIS1 mediated by ELFN1-AS1/EZH2/DNMT3a axis promotes tumorigenesis and oxaliplatin resistance in colorectal cancer.Signal Transduct Target Ther. 2022; 7: 87.

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