細胞和基因治療產品上市經常遇到的問題

細胞和基因治療（CGT）在解決各種未被滿足的醫療需求方面，尤其是在難治性和罕見疾病方面，顯示了廣泛的治療潛力。根據FDA的說法，細胞治療產品包括細胞免疫療法、癌癥疫苗以及其他類型的自體和異體細胞，如造血干細胞和成體及胚胎干細胞。

與傳統的小分子藥物或蛋白藥物不同，細胞和基因治療等先進療法展現出更為復雜的特性。它們新穎的作用機制以及在體內復雜的相互作用使得解析其作用機制頗具挑戰性。細胞和基因治療的異質性又增加了另一層復雜性，因為這些療法通常涉及來自不同來源的材料，導致其組成和表現存在變異性，進而進一步影響其有效性和安全性。此外，制備這些產品也面臨著一系列獨特的挑戰，例如生產缺乏行業標準，制備方法可能會有很大差異。此外，細胞和基因治療可能具有有限的保質期和穩定性，或者用于測試的材料供應有限，涉及到特定的檢測、儲存和運輸策略。總之，盡管細胞和基因治療在治療多種疾病方面具有巨大潛力，但其開發之路卻充滿了挑戰。克服這些障礙需要研究人員、開發人員、監管者以及醫療利益相關者共同努力、創新和堅持不懈。

Cheng-Fang Weng等人通過對FDA CBER 2010-2023年批準上市的32款細胞和基因治療產品審評文件進行了回顧性分析。主要參考的CR信函（Complete Response Letter）、PMCs（Postmarketing Commitment，上市后承諾）、PMRs（Postmarketing Requirement，上市后要求）中列出的問題。如下圖所示，CR信函和PMCs中，涉及的CMC問題最多。PMRs中則以安全性問題為主。

CR信函

32款產品中，7款收到了CR信函。而且7款產品均出現了CMC問題，部分產品涉及安全性（2款）、有效性（2款）問題。

CMC問題則主要圍繞穩定性、分析方法和運輸驗證三個方面。比如有的產品被要求提交12個月穩定性數據，有的產品需提供在臨床場所提議的儲存溫度-20℃下儲存時，新型輔料也是穩定的，有的則需提供藥品儲存環境和條件的適宜性。檢測方法方面，有的產品革蘭氏染色檢測的驗證僅使用了革蘭氏陽性菌，需要納入革蘭氏陰性菌，以確保檢測的全面性，有的產品則要求重新驗證方法的準確度和精密度。運輸驗證在細胞治療產品中也很關鍵，有的產品需要額外數據來驗證在外部高溫條件下的運輸情況，確保產品在暴露于高溫運輸條件時，能在規定的時間內達到指定的2~8℃溫度范圍，并在整個運輸剩余時間內保持該溫度。有些產品提供的運輸驗證研究數據未能支持申辦方提出的在當前運輸條件下藥品48小時穩定性情況。需要進行額外的驗證研究，以證明溫度能夠保持在指定范圍內，且產品在48小時內保持穩定。運輸驗證主要目的是證明藥品可以被運輸到臨床場所和提議的商業分發場所，且不影響產品質量和容器完整性，也不會偏離推薦的儲存溫度。

安全性方面，一款產品涉及安全性數據不足的問題，需要提供患者活檢的組織樣本的組織病理學研究數據，一款產品則涉及中風風險數據不足問題。有效性方面出現的問題包括OS數據支持性不足；入組患者中非裔美國人不足；產品藥效具有持久效應的證據不足；選擇的有效性終點不合理等。

PMCs

32款產品中，59%（19/32）存在PMCs，其中58%（11/19）為基因治療產品。

PMCs中以CMC內容為主（95%，18/19），比如補充開展產品在預期使用條件下的穩定性；修訂標準操作規程（SOP）中的系統適用性標準，將中間精密度驗證中觀察到的變異系數（%CV）納入考量；基于商業化批次數據，重新評估產品效價放行檢測的接受標準；開發定量效價檢測方法，用于穩定性及可比性研究中產品質量變化的定量評估；提供從經銷商至臨床研究中心的產品運輸驗證研究方案。

安全性相關（5%，1/19），僅1款CAR-T產品因亞組人群代表性不足被要求補充數據。有效性相關（11%，2/19），1款CAR-T和1款病毒載體基因治療需補充長期療效數據。

PMRs

47%（15/32）存在PMRs，全部（100%）涉及安全性研究。所有自體HSC基因治療（2/2）和CAR-T產品（6/6）需開展15年長期安全性觀察（包括繼發惡性腫瘤風險）。67%細胞產品（4/6）有類似要求。有效性研究（27%，4/15）與CMC研究（20%，3/15）占比較低。

此外，異體臍帶血HPC治療（除最新獲批的CD34+擴增產品外）均無PMCs/PMRs。

總結

可以看出，CGT產品上市面臨的核心問題通常來自CMC，在CR信件與PMCs被高頻提及。這其中，穩定性又是被關注的核心議題。因為活細胞對非生理環境高度敏感，依賴低溫凍存（含冷凍保護劑）維持細胞活性。需要運輸驗證（溫度、濕度、振動控制）與實時監測（數據記錄儀）確保全程質量。CGT活性檢測也尤其特別，大部分產品被要求補充數據，以支持分析方法（準確性、穩健性、精密度），尤其效價檢測（缺乏統一標準，批次間差異大）。單一效價檢測無法全面反映CGT多因素生物活性，需結合臨床療效數據。EMA與FDA指南均建議早期開發階段需評估多種效價檢測方法，必要時可附條件批準（歐盟）或要求上市后補充研究（美國）。

安全性方面，CGT的臨床前研究難以完全預測長期安全性（如載體整合、基因表達持久性）。需通過上市后長期隨訪和真實世界證據補充安全性數據。所有CAR-T和自體HSC基因療法均被要求開展15年安全性觀察，與FDA風險監測要求一致。

有效性涉及的問題最少，有的是人群代表性不足，有的是需要更長周期療效數據，個別產品存在終點選擇問題。