系統盤點PD-1/IL-2眾生相，誰會成為下一個IBI363？

2025年7月24日，羅氏制藥發布公告，從管線中剔除了7款產品，其中一款就是PD-1抗體/IL-2融合蛋白RG6279。這款產品在2020年便進入Ⅰ期臨床，一直未披露人體數據，隱隱就給人一種不太妙的感覺。RG6279是繼RG7813（CEA抗體/IL-2）、RG7461（FAP抗體/IL-2）之后，羅氏停掉的第3款臨床階段IL-2資產。至此，羅氏腫瘤細胞靶向、腫瘤微環境靶向和免疫細胞靶向IL-2三條路線全部失敗，暫時退出了IL-2之爭。

與之相反，信達生物的PD-1抗體/IL-2融合蛋白IBI363則一路高歌猛進，氣勢如虹。2025年3月3日，IBI363單藥治療對比帕博利珠單抗（Keytruda?）的關鍵注冊研究完成首例受試者給藥，用于治療在既往未經過系統性治療的不可切除局部晚期或轉移性黏膜型及肢端型黑色素瘤。之后，在2025年ASCO會議中披露的非小細胞肺癌數據（NSCLC）更是一鳴驚人。2025年8月25日，IBI363的首個全球III期臨床研究（MarsLight-11）的IND申請獲美國FDA批準，用于治療免疫耐藥的鱗狀NSCLC患者。除此以外，還有多項Ib/II期臨床試驗正在評估IBI363單藥及聯合用藥用于治療一線NSCLC、一線結直腸癌以及其他瘤種，包括鉑類耐藥卵巢癌、EGFR陽性NSCLC和非鱗狀NSCLC的新輔助治療。

IBI363的“爆火”，讓信達生物的市值沖上1700億的同時，也讓飽經風霜的IL-2賽道燃起一股新的希望，使得PD-1/IL-2成為資本和市場追逐的新寵。不過，IBI363這個分子設計有一定的獨特性和比較高的挑戰性。誰最有可能成為下一個IBI363呢？

本文擬對目前在研的PD-1/IL-2分子進行梳理和討論。下表總結了目前全球在研的一些PD-1/IL-2分子基本情況。關于IL-2的基本情況之前有過詳細介紹，可以參見一文。

PD-1/IL-2這類分子可以從三個維度分析。第一個維度是整體結構，按照PD-1抗體:IL-2分子的比例，有1:1、2:1、2:2三種。第二個維度是PD-1抗體這端的開發思路，從PD-1/PD-L1阻斷角度，分為阻斷型和非阻斷型兩類；從抗體形式角度，則分為Fab、納米抗體、ScFv。第三個維度是IL-2這端，分為天然IL-2，α受體偏向型和βγ受體偏向型三類。當然，這其中又涉及一些技術變化，有的公司為盡可能減少IL-2在外周的暴露，降低潛在毒性，采用的IL-2前藥形式。有的則保留的原型藥形式。我們嘗試通過這些細節給出目前處于臨床階段的PD-1/IL-2分子的畫像。

整體結構

先看下各個分子的整體結構，也就是第一個維度。信達生物的IBI363、科弈藥業的KY-0118、Anaveon的ANV600采用的1:1結構，區別在于IBI363和ANV600采用的Fc CH2-CH3二聚體形式，KY-0118是單體。三者在分子量方面會有差異，IBI363估計約113 KDa，ANV600約163KDa，KY-0118為67KDa。ANV600的Fab臂中，一端是PD-1抗體，一端是IL-2抗體，IL-2嵌入IL-2抗體輕鏈之中。羅氏的RG6279、君實/Anwita的AWT020和恒瑞的SHR-5495采用的2:1結構，即雙價PD-1抗體和單價IL-2變體形式。區別是AWT020和SHR-5495采用的PD-1納米抗體，另外一個用的Fab。再生元的REGN10597、博致生物的PTX-912、TEVA/復星藥業的TEV-278則采用2:2的對稱架構。不過，三者之間的區別還是比較大的。再生元這個分子是在PD-1抗體C端串聯了IL-2Rα（CD25）胞外區和IL-2。博致的則是在C端先串聯的IL-2，后串聯的CD25，IL-2和CD25之間用一種可被基質金屬蛋白酶2（MMP2）降解的連接子相連。所以，這兩款藥物都是前藥，前者會被細胞膜表面的CD25競爭后活化，后者則被MMP2充分處理后活化。TEVA/復星藥業這個分子是從專利中推測而來，坦白講，不是100%確定最終推向臨床的是不是這個結構。按照這個結構理解，并不是前藥設計，更像是比羅氏RG6279的另外一側C端增加了1個IL-2分子。

PD-1抗體特點

再看下第二個維度，即PD-1抗體的特點。目前臨床階段的大部分PD-1/IL-2分子可以阻斷PD-1與其配體PD-L1的結合。而再生元、Teva/復星和Anaveon的三個分子則不具備阻斷能力，大部分抗體的結合表位位于近膜區域。二者的設計理念也比較容易理解，首先都具備PD-1靶向遞送能力，可以實現更多的IL-2在活化的T細胞表面的富集，并實現順式（cis）遞呈，增強免疫殺傷。區別在于阻斷型分子，更多是依賴單藥發揮作用，單分子即能實現“松剎車，加油門”的目的。非阻斷型分子則需要依賴和PD-1或PD-L1抗體聯用，才能實現這一雙重目標。前者需要解決毒性問題，畢竟PD-1發揮藥效需要實現高劑量，即幾個mg/kg，這個劑量對于很多IL-2類似物是可望不可及的。后者看似不需要擔心劑量問題，但IL-2的藥效發揮明顯是劑量相關的，PD-1這端可以通過聯用解決，IL-2這端劑量太低，同樣會使藥效大打折扣。PD-1抗體形式方面，大部分還是保留的full IgG的Fab，君實和恒瑞用的納米抗體，可以用的單鏈ScFv。PD-1抗體的作用機理比較簡單，只要擁有足夠的親和力和阻斷作用，對藥效的影響應該不大。畢竟已上市的PD-1/PD-L1抗體也是多種形式都有的。

IL-2特點

最后看一下第三個維度，也是最重要的一個維度，IL-2改造。下圖是IL-2氨基酸序列，不同顏色對應與IL-2α、β、γ結合的關鍵氨基酸殘基。

羅氏的RG6279在IL-2部分引入了T3A, F42A, Y45A, L72G, C125A突變，F42A, Y45A和L72G目的去除IL-2與α受體的結合。從點突變策略看，RG6279去除了α受體的結合，而與中等親和力受體，即βγ受體的結合能力與wild-type IL-2一致。

信達生物的IBI363從專利推測是2149這個分子，引入了T3A, N88R, S130R和IL-15B’C’環區置換，88和130這兩位氨基酸是為了降低與βγ受體的親和力。從公布的親和力數據看，與wild-type IL-2相比，α受體親和力降低約10倍，βγ受體親和力則降低近600倍，是一個弱活性的IL-2。

再生元的REGN10597的IL-2部分未做任何改造，保留的wild-type IL-2序列。

TEVA/復星醫藥合作的TEV-56278，從專利推測可能是2H7-hIgG1-LAGA-df-hIL-2（T3A/D20A/R38E/C125A）這個分子。如果是這樣，IL-2部分的4個突變中，R38E影響了與α受體的結合，D20A則影響βγ受體結合。

Anwita/君實生物的AWT020分子的IL-2部分不與α受體結合，βγ受體親和力顯著降低，大致從wild-type IL-2的7.79×10-10降低至3.46×10-7，約444倍，屬于一個non-α，βγ偏向的分子。不過，從WO2024163545A1這篇專利中看可能是A1這個蛋白，對應的IL-2改造策略是T3A, L18S, C125S, Q126E，29-40共12個氨基酸被IL-15的8個氨基酸置換。但是A1蛋白與人βγ受體親和力為12nM，與文獻（Ye et al, 2025）中公布的AWT020的親和力3.46×10-7±7.46×10-9有比較大的出入。

科弈藥業的KY-0118的IL-2部分做了兩個點突變，P65K和C125S。P65K突變基本去除了α受體結合能力，但與βγ受體的親和力不變。這點從其專利中公布的ELISA結合數據得到證實。

恒瑞的SHR-5495在IL-2部分引入了9個點突變，T3A, F42A, L72G, N26Q, N29S, N71Q, N88D, V91T, C125A。F42A和L72G可以去除IL-2與α受體的結合，N88D和V91T則可以降低與βγ受體的結合。

博致生物的PTX-912則比較有意思，IL-2部分做了R38D, K43E, C125S三個點突變，CD25部分則進行了D6R, E29K點突變。也就是IL-2部分的兩個帶正電的氨基酸R和K變成了兩個負電的D和E，CD25部分則把兩個負電的換成正電的。而天然CD25的第6和29位氨基酸依然攜帶負電，負負相斥，這就導致PTX-912即使在體內被MMP2活化后，仍然是個non-α IL-2。

最后看下Anaveon公司的ANV600，這個分子是從該公司另外一個IL-2分子ANV419改造而來。ANV600中IL-2的βγ偏向并不是通過點突變實現的，而是將IL-2分子嵌入了IL-2抗體的1條輕鏈序列中，實現了non-α結合。IL-2部分只做了C125S點突變，理論上不影響IL-2與各受體的結合。所以，ANV600理論上是一款不結合α受體，βγ受體結合不變的分子。

“羅”“信”之爭

羅氏的RG6279和信達的IBI363一個失敗，一個則一路高歌猛進。PD-1抗體部分對藥效的影響應該不大，而且兩個分子都是采用的順式結合，與T細胞的結合范式也是類似的。兩個分子最大的區別還是來自IL-2部分，前者不結合α受體，且維持了βγ受體的天然親和力。后者則保留了很強的α受體結合能力，并大幅度降低與βγ受體親和力。

羅氏在2022年（Nature）和2023年（Oncoimmunology）連續發表兩篇文章為PD-1 cis-targeting of an IL-2Rβγ-biased IL-2的設計理念提供依據。這種設計的示意圖如下所示，PD-1抗體先結合效應T細胞，之后攜帶的IL-2順式結合IL-2 Rβγ。羅氏給出的邏輯是基于PD-1抗體成功經驗，經腫瘤抗原處理的PD-1+TCF-1+干細胞樣CD8+T細胞的擴增和分化對于腫瘤的殺傷至關重要。IL-2有利于生成這類干細胞，但需要借助IL-2Rα，也就是CD25，才能實現。融合PD-1抗體的non-α IL-2通過順式結合，可以擺脫對CD25的依賴，恢復干細胞樣CD8+ T細胞分化為更好效應細胞的能力。

信達生物2023年在Nature cancer雜志上發表了其觀點，認為保留IL-2Rα活性的野生型IL-2和IL-2Rβγ弱化的（IL-2α偏向）激動劑，能夠有效擴增腫瘤特異性CD8+T細胞（TSTs），并且比不保留α活性的“not-α”IL-2具有更好的抗腫瘤效果和安全性。腫瘤特異性CD8+T細胞共表達高水平的α受體和PD-1，即PD1+CD25+CD8+T細胞，更容易被保留α受體活性的IL-2激動劑激活。而IL-2活性的大幅降低有利于患者耐受IBI363更高的劑量，至少超過PD-1抗體的受體飽和劑量。而腫瘤中TSTs細胞高表達的α受體，又可以讓IBI363的IL-2部分在腫瘤微環境中恢復高活性。所以，羅氏率先提出了PD-1順式結合的重要性，且PD-1結合可以彌補α受體缺失帶來的IL-2活性降低。信達則認為PD-1順式結合固然重要，但α受體保留同樣重要。

羅氏的RG6279雖然未披露過臨床給藥劑量，但從類似分子，科弈藥業的KY-0118來看，臨床給藥劑量大概50μg/kg左右，說明還是受到IL-2限制，無法爬升至PD-1所需的有效劑量，比如2-3mg/kg左右。無論PD-1還是IL-2，兩個部分均未實現藥理活性的最大化。KY-0118的臨床藥效表現平平，2024年ASCO數據顯示入組21例患者，ORR為0%。從這個角度，Anaveon公司ANV600臨床也會面臨類似挑戰。

從目前臨床結果看，IBI363的設計理念似乎更為合理，既能通過降低IL-2活性，實現整體分子的高劑量遞送，達到PD-1抗體的有效治療劑量，比如3mg/kg。又因為保留了較強的α受體結合能力，使其在腫瘤微環境中借助TSTs細胞的極高豐度α恢復高IL-2活性。相當于同時解決了“充分松剎車”“油門踩到底”的問題。為什么強調劑量，因為IBI363的3mg/kg與1/1.5mg/kg劑量相比，臨床療效，無論ORR還是PFS、OS均有著本質區別，具備明顯的量效關系。當然，從目前數據看IBI363的臨床不良反應，無論發生率還是嚴重程度都表明這個分子毒性也很大。另外，α偏向的IL-2會引起外周血Treg明顯上調，并有潛在的血管滲漏風險，對長期有效性和安全性的影響，也需要更多臨床數據的支持。

前藥的風險

目前處于臨床階段的有兩款前藥，一款是再生元的REGN10597，一款是博致生物的PTX-912。再生元也非常認可IL-2Rα的參與對于系統性IL-2療法的抗腫瘤活性至關重要，并于2024年在Cell子刊上發表了相關設計和支持性數據。二者在結構上有一定的相似之處，但實際上兩個分子有著本質的不同。一是PD-1抗體部分，再生元用的非阻斷型，博致用的阻斷型。二是雖然都用了CD25胞外區進行掩蔽，再生元未對CD25和IL-2部分進行任何改造，僅進行了IL-2活性掩蔽，并形成跨掩蔽構象。只有在表達CD25的細胞中才表現出高活性，而TSTs細胞就屬于這種類型。博致則對CD25和IL-2均進行了改造，而且二者之間用MMP2可切割連接子連接。所以，理想情況下，REGN10597充分活化后最終形態分子是無活性PD-1抗體+天然IL-2，PTX-912則是有活性PD-1抗體+non-α IL-2。REGN10597可以通過與市售PD-1抗體聯用實現“充分松剎車”“油門踩到底”的目標。當然，前提是瘤內表達IL-2Rα的細胞能夠充分競爭掉REGN10597分子中的CD25，使其完全活化。

PTX-912的另外一層風險來自前藥設計中的蛋白酶連接子。前藥設計的初衷是為了規避外周毒性，希望分子能在腫瘤靶部位充分活化。目前為止，前藥在腫瘤免疫治療領域一直未能完成臨床概念驗證，反而接二連三的失利。失敗的主要原因是藥效比較弱。以Cytomx為例，該公司以開發抗體前藥著稱，類似博致生物，也是通過遮蔽肽和蛋白酶可切割連接子，使抗體無法與正常的組織中的抗原結合，減少副作用，在靶部位被蛋白酶切割后活化，發揮抗腫瘤作用。Cytomx與BMS合作開發過CTLA-4抗體前藥，單藥ORR為0%，聯用PD-1抗體的藥效數據也很一般，所以BMS在2023年終止了與該公司的合作。2017年，Amgen與Cytomx也合作過一款前藥，EGFR/CD3雙抗（CX-904），首付款4000萬美金。2024年披露的數據顯示，35名晚期轉移性實體瘤患者中，僅2例胰腺癌有效，其它瘤種無效，當天股價腰斬。2025年Amgen終止合作。當然，CX-904采用的可切割連接子是LSGRSDDH和ISSGLLSGRSDDH（CD3和EGFR雙遮蔽，CN111247171A），PTX-912的可切割連接子是PLGLAGSGRSDNQGA（CN119604313A），二者還是有些區別，就看后者會不會被MMP酶切割效率更高。日本武田公司的T Timothy Chen（2022）認為這類產品需平衡連接子敏感性：過于敏感會導致藥物被正常組織中的蛋白酶（參與傷口愈合、炎癥、感染等生理過程）非特異性激活，引發“on target-off tumor”毒性或CRS；過于保守則會導致療效不足，被迫增加劑量或延長給藥時間，可能誘發抗藥物抗體反應。2025年5月，武田制藥宣布終止了其在2021年以5.25億美元收購Maverick Therapeutics時獲得的兩個T細胞接合劑（TCE）前藥項目：TAK-186（針對EGFR，臨床Ⅱ期）和TAK-280（針對B7-H3，臨床Ⅰ期）。這兩款產品也是通過蛋白酶可裂解連接子設計的前藥，比如TAK-186采用的是MMP9可降解的SGGPGPAGMKGLPGS（Danielle E Dettling et al,. 2022）。武田雖未披露停止開發的原因，大概率還是藥效不及預期。

T Timothy Chen認為目前對于蛋白酶連接子仍存在認知空白：不同腫瘤類型的微環境中具體哪些蛋白酶具有活性（假設其活性存在共性），如何為特定臨床適應癥匹配“合適的蛋白酶連接子序列+腫瘤抗原靶向域”，仍是該類藥物開發的核心挑戰。實際上，不同瘤種的基質金屬蛋白酶的表達是存在明顯差異的，以MMP2為例，僅在頭頸鱗癌（HNSC）高表達，其它瘤種表達與鄰近正常組織類似，甚至有些瘤種中反而更低。這可能也是CX-904不同瘤種中藥效表現有差異的原因，如下圖所示。

doi:/10.1186/s12885-019-5768-0

Non-α, βγ受體親和力降低類型

還有一類分子雖然不結合IL-2 α受體，但同時為了降低IL-2毒性，降低了βγ受體親和力。這類分子如Anwita/君實生物的AWT020和恒瑞醫藥的SHR-5495。與前述提及的羅氏的RG6279、科弈藥業的KY-0118、Anaveon公司ANV600不同，降低βγ受體親和力至少能保證遞送更多的藥物分子進入體內，使得PD-1抗體的作用得以加強。不過，損失的IL-2活性，在沒有α受體的協助下，卻很難通過增加的劑量補償回來。以AWT020為例，臨床前小鼠腫瘤藥效模型中，在MC38、CT26、EMT6腫瘤中看到了不錯的抗腫瘤效果。2025年ASCO數據顯示，16例晚期腫瘤患者接受了0.3、0.6、1mg/kg治療，安全性方面，出現≥3級的治療相關AE有：超敏反應（4級）、腹腔積血、口腔炎、糖尿病、類風濕關節炎惡化、肢體疼痛，還有與輸液相關的反應（冷汗、關節痛、背痛、胸痛、發聲困難及呼吸困難）。12例可評估藥效的患者中，僅2例有效，且都是胸腺腫瘤。另有6例疾病穩定。與IBI363相比，藥效談不上驚艷。當然，AWT020的數據還比較少。另外，如果將IBI363作為參照，AWT020與IL-2βγ受體的親和力與IBI363是相當的，均在10-7nM級別，區別是IBI363保留了相當強的α受體結合，同樣劑量下，IBI363的瘤內活性更強。更何況AWT020目前披露的劑量（1mg/kg）未達到IBI363的3mg/kg水平。當然，AWT020含有雙價PD-1，IBI363是單價，且分子量比IBI363低一些，PD-1抗體這端的作用可能是可比的。核心區別是PD-1+加持的IL-2活性可能比不過PD-1+CD25+雙加持的IL-2活性。反觀恒瑞醫藥的SHR-5495，IND投入2400萬研發費用，2023年7月10日獲NMPA批準開展臨床研究，后續啟動了Ⅰ期臨床研究。但從恒瑞醫藥官網顯示的產品管線中，已經看不到這個分子。

當然，羅氏雖然RG6279失敗了，也還未完全死心，開發了下一代候選藥物（如PD1-IL2vQ126T，PCT專利：WO2024153722A1）。Q126T突變進一步削弱了IL-2與IL-2Rγ的結合，相比前代分子降低了IL-2信號活性。羅氏依然在堅持non-α設計的理念。

最后

IBI363一路高歌猛進，后續臨床階段的在研PD-1/IL2目前看沒有一個與其類似，龍生九子，各有不同，IL-2這端的變化實在太多，需要平衡毒性和藥效之間這一矛盾。IBI363利用α受體在TSTs和外周的表達差異，一定程度上“帶毒”做出了不錯的藥效。相反，前藥技術的風險可能不在毒性，反而是能否充分釋放活性成分，釋放的成分又是否足夠有效，如何匹配合適的臨床適應癥，如博致生物的PTX912。再生元的REGN10597因選用的天然IL-2，倒不用擔心釋放的成分是否有效，風險僅在于能否充分把這些成分在瘤內釋放出來。其它不結合α受體，又保留天然βγ受體親和力的分子，如RG6279、KY-0118、ANV600，則面臨“松剎車和加油門”均不能充分發揮作用的挑戰。而不結合α受體，同時降低βγ受體親和力的分子，雖然保證了剎車的充分松開，但IL-2油門這端的活性能否充分發揮尚未可知。下表對目前臨床階段在研的PD-1/IL-2分子做了詳細的對比和匯總。

參考資料：

各公司官網及專利

Ye et al.,2025

Laura Codarri Deak et al.,2022

Weiwei Wu et al.,2023

Jiaxi Wu et al., 2024

Patrizia Murera et al., 2024

Emily Gobin et al., 2019

T Timothy Chen, 2022

Danielle E Dettling et al,. 2022

http://novatim-zj.cn/show-28-32-1.html

https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.e14505

https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.e14500