可成藥，有療效！細胞通訊挖掘單細胞數據，這篇Cell Metabolism不容錯過！

運動和癌癥都會導致脂肪組織萎縮。然而，只有癌癥相關的體重減輕，即惡病質，以脂肪組織和骨骼肌流失為主要特征，但其機制尚未明確。腫瘤細胞產生的乳酸可作用于成熟脂肪細胞的乳酸受體 GPR81，促使脂肪細胞能量過度消耗，導致成熟脂肪細胞中存儲的脂質加速分解，是引起癌癥惡病質的重要原因。運動健身也能產生大量乳酸，燃脂減重。為什么其產生的效果是可逆的，而腫瘤惡病質引起的消瘦是不可逆的？2025年4月，Cell Metabolism期刊發表題為MIF-ACKR3 causes irreversible fat loss by impairing adipogenesis in cancer cachexia的研究。該研究發現，腫瘤細胞能夠分泌細胞因子 MIF 。MIF 通過與脂肪干細胞上的受體 ACKR3 相互作用，激活了脂肪干細胞的炎癥反應，增強了炎癥因子的分泌，使得脂肪干細胞向炎性及纖維化增強的方向發展，分化為成熟脂肪細胞的能力則顯著下降；而長期運動可導致血液中的 MIF 水平有所降低，皮下脂肪組織中炎性的脂肪干細胞數量保持相對穩定，脂肪前體細胞數量有所增加。在小鼠模型中，通過遺傳學方法或藥物抑制 MIF-ACKR3 通路，結果有效緩解了脂肪組織的萎縮及其他惡病質的臨床表現。

該研究發現腫瘤分泌的巨噬細胞遷移抑制因子（MIF） 是使脂肪干祖細胞 （ASPC） 分化向促炎和促纖維化方向的主要驅動因素，癌癥惡病質中的成脂能力降低。相比之下，運動后循環 MIF 減少。從機制上講，ASPC 中的非典型趨化因子受體 3 （ACKR3） 是介導其病理作用的主要 MIF 受體。通過腫瘤細胞中的基因消融或藥理阻斷抑制 MIF，以及 ASPC 特異性 ACKR3缺陷，顯著減輕腫瘤誘導的惡病質。

從通路到表型，MIF-ACKR3如何導致脂肪流失？該研究通過運動（健康減脂）和癌癥惡病質模型，發現僅惡病質患者ASPCs的成脂能力被抑制，且脂肪組織中炎癥和纖維化加劇。單細胞數據分析顯示，腫瘤分泌的MIF蛋白通過結合脂肪前體細胞上的ACKR3受體，迫使細胞分化為促炎、促纖維化的纖維炎祖細胞（FIP細胞），而非正常的脂肪細胞。

從表型到機制。MIF-ACKR3通過Gβγ-GRK2-ERK1/2-NF-κB級聯反應發揮作用。短期效應是激活ERK1/2和NF-κB，觸發炎癥因子（如IL-6、TNF-α）釋放；長期持續炎癥可導致纖維化，最終使脂肪組織失去再生能力。

圖7.MIF-ACKR3 通過 Gβγ-GRK2-ERK1/2-NF-κB 信號級聯促進 ASPC 中的炎癥和纖維化。

該研究圍繞腫瘤惡病質表型出發，利用單細胞+bulk RNA-seq+磷酸化蛋白組破解機制，最終回歸臨床，落腳到治療靶點上，是比較好的從臨床問題到科學問題，再回歸臨床的研究。這篇論文通過細胞通訊找到腫瘤惡病質的關鍵機制，也是我們一直推薦的單細胞數據挖掘五大經典策略之一，大家可以借鑒其中的思路！