超30億美元！這家MNC持續押注尚無藥物的聽力損傷賽道

1月28日，Seamless Therapeutics與禮來簽訂全球戰略研究合作和許可協議。根據協議條款，Seamless將利用其專有重組酶平臺，設計和編程針對聽力損失適應癥的位點特異性重組酶，以糾正與聽力損失相關的某些感興趣基因的突變。禮來將獲得程序化重組酶的獨家許可，以推進臨床前和臨床藥物開發和商業化。

根據協議條款，Seamless將獲得一筆有保證的預付款和承諾的研發資金。總體而言，Seamless有資格獲得超過11.2億美元的資金，包括潛在的開發和商業里程碑付款，不包括成功上市藥物的分層特許權使用費。

重組酶是一類在科學研究中被廣泛使用了幾十年的酶，用于精確修改模式生物的基因組。但由于其作用于新的目標位點的可編程性有限，此前不能用于治療疾病。而Seamless專有平臺的突破性在于，創新了重組酶的重編程技術，可以精確針對任何給定的基因組目標序列，制作出位點特異性的重組酶，并進行大規模的切割、交換、反轉或插入任何DNA片段，不受細胞自然DNA修復途徑的影響。

對于禮來而言，這筆合作將拓展其聽力損傷領域的多元化資產，形成DNA+RNA+重組酶的多技術路徑資產生態。

01.

Seamless：德國大學科研成果轉化，底層發現的方法論創新

Seamless于2023年正式啟動，啟動資金為1250萬歐元（約合1480萬美元），由Forbion和Wellington Partners共同牽頭，德國聯邦教育與研究部（BMBF）通過其GO-Bio計劃提供非稀釋資金，旨在支持創新生命科學初創企業。同年，這筆種子融資逐步擴增至2500萬美元、4000萬美元。

該公司的成立是基于兩位重編程重組酶先驅——德累斯頓理工大學(Technische Universit?t Dresden)癌癥中心醫學院研究院長兼醫學系統生物學負責人Frank Buchholz教授和Felix Lansing博士（Seamless聯合創始人兼首席科學官）。

Frank Buchholz教授及其團隊構建了一套通過定向進化使用重編程重組酶的方法——可以隨機突變重組酶，進行篩選和循環，直到保留所需的重組酶特性；同時在DNA層面改變為所需的基因組結合位點。

創立初期，Felix Lansing博士在接受Endpoints News采訪時表示：“隨著技術的進步和對技術的理解，我們現在只需要幾個月的時間就能制造一種新的酶。我們一直致力于加快新的重組酶的生產過程，因為這將從更廣泛的角度真正解鎖它的應用，我們也想測試它的更多用途。”

早期的體內臨床前證據表明，Seamless可編程重組酶可以通過倒置精確編輯138千堿基的片段。通過這個過程進行編輯與細胞的DNA修復途徑無關。該平臺提供了用單一治療方法解決多種致病突變的機會，并將基因編輯擴展到非分裂細胞類型。

2024年，Seamless拿到新融資，將種子輪融資逐步擴增至2500萬美元、4000萬美元，并任命職業經理人加入高層團隊，在美國馬薩諸塞州列克星敦建立子公司，探索將差異化重組酶技術從早期發現轉化為臨床——新任總裁兼首席執行官Albert Seymour博士、董事會獨立主席Adam Rosenber均擁有長期領導成功領先的開拓性生物技術公司（基因編輯和新技術）的業績記錄。

關于此次交易，Seamless總裁Albert Seymour在接受GENengnews采訪時提到：“我們將使用一系列不同的模型和生物信息學，掃描他們感興趣區域內的所有核苷酸。我們會識別出其中與這些酶的野生型結合位點相似的區域，或者我們對能夠將其進化到這些特定位點抱有樂觀態度。Seamless將過去需要兩年時間才能找到酶的學術過程，實際上縮短到了更接近工業行業標準的過程，大約需要六個月。”

Seamless利用其平臺重新編程了兩個重組酶家族：Cre（causes recombination）和大絲氨酸重組酶（large serine recombinases，LSR）。“從基因組的一個區域開始。我們會從中挑選核苷酸序列，然后專門進化出能在這些特定位點活性的酶。我們在細菌中進化，因為它們非常快，所以團隊可以非常快速地完成很多循環驗證，然后取出這些酶，再在哺乳動物細胞系中進行測試。”他提到，與禮來的接觸開始于2024年，禮來團隊主動聯系Seamless，希望了解更多關于其重組酶技術的信息，推動應用于禮來感興趣的基因上。

02.

禮來：超30億美元，押注無藥物獲批的聽力受損賽道

對于Seamless而言，禮來公司帶來了生物醫藥、IND、管線開發等的專業知識和落地經驗。與此同時，禮來將通過這一合作，拓展其遺傳療法領域的布局，并繼續押注聽力損失這一尚無藥物獲批的藍海賽道。

2022年，禮來在波士頓啟動了耗資7億美元的遺傳醫學研究所，成為推進基因研究和基因編輯療法、RNA及其他核酸治療的重要戰略。這一“海港創新中心（Seaport Innovation Center）”于2024年8月正式開放，作為其東海岸首個生物技術托管門戶實驗室（Gateway Labs）。

時任禮來遺傳醫學副總裁兼研究所聯合主任Andrew C. Adams表示，遺傳藥物目前占其糖尿病、免疫學和中樞神經系統研究組合的20%以上，禮來計劃通過該研究所進一步提升這一比例。

聽力障礙是世界上發生率最高的感官缺陷性疾病。WHO發布的全球聽力報告顯示，全球患有聽力損失的人群超4.3億。基因突變是引起耳聾的重要原因之一，約占60%左右，其中遺傳性耳聾多由單基因突變引起，治療策略以基因替代、基因編輯、基因抑制為主。

除此次合作的重組酶外，禮來還通過AAV（腺相關病毒）基因療法與RNA編輯拓展聽力損傷賽道，交易總金額超30億美元。

2022年，禮來以6.1億美元溢價收購Akouos，開發AAV基因療法治療內耳疾病和聽力損失。這一收購，禮來獲得全球首個針對遺傳性耳聾的基因療法AK-OTOF-101，為一款雙載體AAVAnc80藥物，利用了 AAVAnc80這種對耳蝸毛細胞（IHCs）具有高轉導效率的衣殼，分別包裝近6kb的人類 cDNA，并遞送至內毛細胞中，以替代突變基因持久表達，從而恢復內耳細胞的功能，治療因耳纖維蛋白（OTOF）突變引起的感音神經性聽力損失。

AK-OTOF-101已獲得FDA的孤兒藥和罕見兒科疾病認證，其1/2期臨床預計于2028年結束。初步臨床結果表明，第一位參與者（具有10多年重度聽力損失史的個體）在給藥AK-OTOF后30天內恢復聽力。競品方面，Regeneron的DB-OTO、Sensorion Therapeutics的OTOF-GT（SENS-501），均為在研的雙AAV基因療法。

2025年5月，禮來合作韓國RNA療法Biotech Rznomics，交易總價值超13億美元，使用其專有的反式剪接核酶（trans-splicing ribozyme）平臺，開發和商業化用于感音神經性聽力損失的新型RNA編輯療法。

03.

超50億美元合作，禮來持續看好AAV基因療法

聽力受損賽道之外，禮來將基因療法合作拓展至眼科、中樞神經、心血管等多疾病領域，尤其是AAV基因療法。

2021年，禮來以10.4億美元收購神經科學基因治療開發商Prevail Therapeutics，開發基于改良AAV 9載體的基因療法，適應癥涉及攜帶GBA1突變的帕金森病（PD-GBA）、神經元病性戈謝病（nGD）、攜帶GRN突變的額顳部癡呆癥（FTD-GRN）等。

2025年4月，禮來與Sangamo Therapeutics達成1800萬美元首付款、潛在里程碑付款14億美元的基因療法授權協議，將使用Sangamo的親神經性腺相關病毒衣殼，用于開發針對中樞神經系統疾病的基因療法。

2025年6月，禮來以13億美元收購Verve Therapeutics，利用堿基編輯技術開發心血管疾病基因療法。其核心技術包括GalNAc-LNP遞送系統和腺嘌呤堿基編輯器（ABE）。核心管線VERVE-102通過靶向PCSK9基因，可永久性降低LDL-C，目前處于Ib期臨床試驗。

2025年10月，禮來以2.62億美元收購Adverum Biotechnologies，獲得其核心資產Ixo-vec ，一款處于Ⅲ期臨床階段的AAV.7m8載體基因療法，用于治療眼科疾病濕性年齡相關性黃斑變性（wAMD）。

2025年11月10日，禮來與MeiraGTx達成總額4.75億美元戰略合作，獲得其治療遺傳性視網膜疾病Leber先天性黑朦4 型（LCA4）的AAV-AIPL1基因療法全球權益。

*封面來源：神筆PRO

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