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隨著細胞治療領域技術迭代加速與產業化需求激增，藥學變更的科學管理與評價成為行業關鍵命題。2026年1月30日，CDE正式發布《細胞治療藥品藥學變更研究與評價技術指導原則（試行）》（2026年第13號），自發布之日起施行。
https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/d2095373f1f57506795743870ca09c98
該指導原則針對細胞治療藥品在研發及上市后階段因工藝優化、產能擴增、原材料更新等產生的藥學變更，首次系統性提出覆蓋全生命周期的變更研究技術要求與評價標準，旨在為申請人/持有人提供科學規范的技術指引，在鼓勵創新與技術升級的同時，確保藥品全生命周期的安全性、有效性和質量可控性。
這一文件的落地，標志著我國細胞治療藥品變更監管進入更加科學、精細的新階段，為行業高質量發展提供重要法規支撐。
下面，寫意君為您梳理這一重要指導原則的一些關注點。
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01
適用范圍要點
適用產品
? 人源細胞系或人體來源的自體/異體細胞
? 經體外操作后輸入/植入患者體內的活細胞藥品（如CAR-T、TIL、干細胞等）
? 細胞與非細胞成分的組合產品（細胞部分適用）
不適用情形
? 輸血用血液成分、未經體外處理的造血干細胞移植
? 生殖細胞、組織器官類產品
? 從根本上改變藥品設計（如：異體變自體、CD4?T變CD8?T、基因序列改變等）
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02
核心原則要點
1、責任主體
? 申請人/持有人是變更管理的責任主體
? 鼓勵工藝優化，但必須證明對安全性、有效性無不良影響
2、前瞻性規劃
? 研發早期即需制定變更研究計劃和策略
? 確證性臨床開始前應完成重大藥學變更并鎖定工藝
3、風險評估理念
? 基于"質量源于設計"（QbD）理念
? 開展"生產全過程"藥學可比性研究
? 上市后變更按重大/中等/微小分類管理
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03
藥學可比性研究技術要點
研究策略
?優先策略：變更前后批次頭對頭（head-to-head）可比性分析（控制變量更少，結果更可靠）
?替代策略：變更后批次與歷史批次數據對比（需謹慎評估多變量疊加影響）
?樣品選擇：盡可能采用同一供者來源的起始細胞"一分為二"（split-based approach）進行配對研究
關鍵研究內容
1、生產工藝變更
? 原材料（病毒載體、磁珠、培養基等）變更需關注對終產品的影響
? 生產設備變更（尤其自動化設備引入）需評估對細胞物理環境的影響
? 產能變更（scale-up/scale-out）需結合生產模式開展確認研究
2、質量可比性
? 除質量標準項目外，需開展擴展質量屬性研究（細胞表型、亞群、代謝狀態等）
? 建立基于風險的可比性驗收標準（Quality Range/Equivalence等統計學方法）
? 檢測方法需經確認/驗證，必要時開發新方法
3、穩定性研究
? 變更可能影響貯存、運輸、使用條件
? 建議開展長期、加速、偏離預期貯藏及運輸穩定性對比
研究結果判定
?合格：質量屬性符合驗收標準，無潛在風險
?需補充：復雜或高風險變更需擴展質量研究或非臨床研究
?不可比：發現質量差異且可能影響安全有效性的，需開展非臨床/臨床橋接研究
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04
自體細胞治療特殊考慮
樣品稀缺性：大部分供者細胞用于產品制備，變更研究樣品有限
供者差異性：需考慮健康供者與患者來源細胞的差異，優先使用剩余患者細胞
統計學考慮：采用配對檢驗（paired test）等統計方法，合理設定批次數量
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05
變更分類管理（附錄要點）
重大變更（需補充申請）
? 病毒載體包裝元件、CAR序列優化
? 新增/變更生產場地伴隨工藝變更（如貼壁變懸浮）
? 關鍵原材料變更（培養基主要成分、磁珠成分改變）
? 細胞活性檢測方法原理改變（如IFN-γ釋放量→靶細胞裂解率）
中等變更（需備案/報告）
? "鏡像"新增生產場地/生產線（完全復制現有車間設計參數、設備配置）
? 增加生產頻次（工藝及過程控制不變）
微小變更（年度報告）
? 新增工作種子庫/工作細胞庫（傳代代次不超標）
? 質粒/病毒載體有效期延長（基于穩定性數據）
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06
與監管機構溝通要點
? 重大變更前應積極與監管機構溝通交流
? 當藥學可比性研究數據不足以排除風險時，應在非臨床/臨床橋接研究設計前尋求監管指導
? 臨床試驗期間變更需評估對受試者安全的影響，必要時調整臨床方案
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