Adv Sci | 鄒帆團隊：“免疫橋接”新策略，重定向抗病毒抗體精準治療實體腫瘤

目前腫瘤免疫治療在實體瘤中療效受限，主要歸因于腫瘤抗原的異質性表達與免疫原性缺陷。腫瘤細胞可通過免疫編輯下調或丟失主要組織相容性復合體（MHC）分子及腫瘤相關抗原，進而逃逸T細胞介導的識別與殺傷。靶向PD-1/PD-L1軸的免疫檢查點抑制劑雖能逆轉部分T細胞耗竭、重塑抗腫瘤免疫，并在多種癌癥中取得突破性療效，但單藥響應率有限，且因抗原丟失或替代免疫逃逸通路激活而出現的獲得性耐藥，正成為制約其長期獲益的關鍵瓶頸。與此同時，機體常年駐扎著一支龐大的預先存在的免疫部隊——由疫苗接種（帶狀皰疹、麻疹、乙肝）或自然感染留下的高濃度抗病毒抗體和記憶T細胞。它們雖隨時待命，但因無法有效識別腫瘤抗原，從而難以轉化為針對惡性細胞的效應功能。

近日，深圳理工大學藥學院特任副教授鄒帆團隊聯合廣州醫科大學附屬婦女兒童醫療中心、中山大學附屬第三醫院、廣州醫科大學附屬第二醫院及湖北省第三人民醫院等單位，在Advanced Science期刊發表了題為：PD-L1-Binding Antigen Presenters: Redirecting Vaccine-Induced Antibodies for Cancer Immunotherapy的最新研究成果，提出了“免疫橋接”治療范式，通過喚醒人體自身的抗病毒體液免疫反應，讓其“調轉槍頭”精準攻擊癌細胞。

1. “搭橋”

作者團隊設計了一種名為PBAP（PD-L1-Binding Antigen Presenter）的雙功能融合蛋白。它的結構一頭結合腫瘤細胞表面高表達的 PD-L1，另一頭掛載病毒抗原片段——比如帶狀皰疹病毒的 gE蛋白（PBAP-gE）。這個設計意味著只要癌細胞表面有PD-L1，PBAP就會給它貼上“病毒標簽”。當人體因接種LZ901重組帶狀皰疹疫苗（綠竹生物，首款國產重組帶狀皰疹疫苗）而存在高水平預存抗gE抗體時。這些抗體就會成為關鍵的“分子橋梁”：一端結合腫瘤表面的PBAP-gE，另一端通過自身的Fc段，連接到NK細胞表面的FcγRIIIa（CD16）受體，進而強烈激活抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC）效應，殺傷癌細胞。

圖1. PBAP-gE聯合LZ901疫苗誘導抗體協同NK細胞發揮抗腫瘤活性示意圖

2. CAR-T + PBAP = “送貨上門”的智能武器

作者將PBAP基因置于NFAT啟動子下，轉入CAR-T細胞，只有當CAR-T識別腫瘤并被激活時，才會局部釋放PBAP，這避免了系統給藥帶來的抗體中和風險，也減少了脫靶毒性。這種“活體藥物”（Living Drug）遞送策略，實現了時空特異性的蛋白釋放：既保證了PBAP在腫瘤部位的局部高濃度，又顯著降低了系統毒性，減少對正常細胞的損傷；同時，CAR-T細胞能在體內長期存活，其分泌的PBAP協同NK細胞，形成“T細胞打前陣、NK細胞清殘敵”的雙重殺傷體系。

圖2. CAR-T細胞遞送系統實現媲美瘤內注射的PBAP-gE精準釋放與免疫記憶誘導

3. 使用Her 2陰性的腫瘤驗證PBAP平臺的通用性

研究團隊將病毒抗原替換為HER2蛋白的結構域IV，構建了PBAP-HER2融合蛋白。于是，HER2陰性的乳腺癌細胞（MDA-MB-231）因為表面有PD-L1而可以被PBAP-HER2結合，從而給細胞貼上了“HER2標簽”；赫賽汀（Herceptin） 和 Kadcyla（ADC藥物） 就能識別并殺傷這些原本對HER2靶向藥不敏感的細胞。體外、體內實驗結果證實：PBAP-HER2聯合曲妥珠單抗（Herceptin）協同NK細胞治療方案，或者PBAP-HER2 聯合 Kadcyla 治療方案，能顯著殺傷HER2陰性靶細胞/荷瘤小鼠腫瘤。這意味著PBAP可以擴展具備ADCC效應的商品化抗體/ADC藥物的適應癥人群，讓“不對癥”的患者也能用上靶向藥。這一發現突破了抗體藥物對抗原表達的絕對依賴，為臨床上大量存在的抗原缺失型難治性腫瘤提供了超適應癥治療新思路，真正實現了一平臺多靶點的通用型設計。

圖3. PBAP-HER2聯合曲妥珠單抗（Herceptin）協同NK細胞或聯合恩美曲妥珠單抗（Kadcyla, ADC）藥物獨立發揮抗腫瘤活性示意圖

4. 驗證安全性：沒有細胞因子風暴，沒有器官損傷

基于“精準式”抗體橋接的策略，該治療方案十分安全。研究結果顯示：接受治療的荷瘤小鼠體重變化微弱且在治療后可恢復；治療期間小鼠血清中IL-6、IFN-γ、TNF-α 輕度升高后恢復正常；心、肝、肺、腎病理切片未見明顯損傷；脾臟可見多核巨細胞增多，提示免疫激活，但無臨床毒性表現。

綜上所述，該研究闡明了通過PBAP平臺重定向預存疫苗免疫力的可行性，建立了連接抗病毒體液免疫與腫瘤細胞的“分子橋梁”。該研究填補了利用既有疫苗免疫力治療腫瘤的策略空白，為開發下一代通用型腫瘤免疫治療產品提供了理論基礎與技術支撐。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202519574

深圳理工大學藥學院特任副教授鄒帆為論文的通訊作者，廣州婦女兒童醫療中心高惠昕、中山大學附屬第三醫院盧麗娟、深圳理工大學藥學院熊曉曉和李一，以及湖北省第三人民醫院胡東輝為論文的共同第一作者。該研究在深圳市基礎研究專項自然科學基金計劃面上項目、國家自然科學基金等經費的資助下完成。相關技術已經以深圳理工大學為專利權人申請了發明專利。目前鄒帆團隊有博士后、研究助理等崗位，歡迎聯系。

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