JCI |?可變剪切調(diào)控的mRNA降解揭示神經(jīng)發(fā)育疾病的治療靶點

可變剪切極大豐富了轉(zhuǎn)錄組的多樣性。可變剪切引入的提前終止密碼子可以觸發(fā)無義介導(dǎo)的mRNA降解并調(diào)控基因的時空表達(dá)，但是此類外顯子的標(biāo)注和在腦發(fā)育中的功能研究仍不充分。

芝加哥大學(xué)人類遺傳系的張曉昌團隊在Journal of Clinical Investigation雜志發(fā)表了題為：Alternative splicing-triggered mRNA decay informs splice-switching targets for neurodevelopmental disorders的文章，深入分析了小鼠大腦發(fā)育不同階段及成體組織的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，鑒定出上千個受發(fā)育調(diào)控并介導(dǎo)mRNA降解的可變剪切事件。研究發(fā)現(xiàn)，許多編碼突觸蛋白的基因在發(fā)育早期轉(zhuǎn)錄但受抑于可變剪切介導(dǎo)的mRNA降解；隨著發(fā)育的進(jìn)行，這些“毒”外顯子逐漸被跳過，從而促進(jìn)功能蛋白的表達(dá)。這一結(jié)果表明，介導(dǎo)mRNA降解的可變剪切在大腦發(fā)育早期充當(dāng)了分子剎車的角色。

研究團隊進(jìn)一步分析了人類大腦發(fā)育轉(zhuǎn)錄組并利用人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞分化的神經(jīng)元進(jìn)行了驗證; 結(jié)果顯示，介導(dǎo)mRNA降解的可變剪切廣泛存在于與神經(jīng)發(fā)育疾病的致病基因中。為了探索臨床轉(zhuǎn)化潛力，研究團隊聚焦谷氨酸離子受體GRIA2 - 雜合GRIA2突變會導(dǎo)致智力障礙和神經(jīng)發(fā)育遲緩。研究人員在GRIA2中發(fā)現(xiàn)了一個保守的介導(dǎo)mRNA降解的可變剪切外顯子。通過調(diào)節(jié)可變剪切的反義寡核苷酸（Splice-switching ASO），研究人員成功的在細(xì)胞系中抑制GRIA2降解并顯著上調(diào)了GRIA2功能性mRNA水平。

綜上，該研究揭示了介導(dǎo)mRNA降解的可變剪切事件作為大腦發(fā)育中基因表達(dá)“分子開關(guān)”的關(guān)鍵作用，并系統(tǒng)性的揭示了潛在的疾病治療靶點。針對GRIA2的ASO實驗概念性的驗證了通過調(diào)控可變剪切治療單倍劑量不足型神經(jīng)發(fā)育疾病的可行性。

芝加哥大學(xué)人類遺傳學(xué)系胡愷寧博士為該論文的第一作者，張曉昌博士為該論文的通訊作者。

原文鏈接：https://www.jci.org/articles/view/197271

張曉昌實驗室運用遺傳學(xué)和多組學(xué)手段研究mRNA可變剪切的調(diào)控機制，在體功能，以及通過調(diào)節(jié)mRNA剪切治療神經(jīng)發(fā)育疾病的可行性。該課題組歡迎對分子遺傳，神經(jīng)發(fā)育，疾病診療，和計算生物學(xué)感興趣的學(xué)生和博士后聯(lián)系加入。更多信息請訪問實驗室主：

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