Aging Cell丨老年小鼠腦中FGF21和乳酸穿梭的因果聯系研究

近日，Aging Cell上發表了題為：Acceleration of Lactate Uptake and Utilization Contributes to Neuroprotective Action of FGF21 Involved in Naturally Aging Mice的文章。探討了FGF21是否通過加速大腦乳酸穿梭和利用改善小鼠學習記憶能力并研究其作用機制，為衰老相關認知障礙提供新的靶點。

衰老模型取自 20 月齡自然衰老小鼠，通過連續 4 周腹腔注射 FGF21 （ 1mg/kg ）的方式構建 FGF21 治療動物模型， RT-PCR 檢測 mRNA 水平，免疫印跡、免疫組化分析不同組別蛋白表達情況，免疫熒光共染分析蛋白共定位，通過 Morris 水迷宮評估小鼠學習記憶能力。腦立體定位注射腺病毒構建 FGF21 與單羧酸轉運體 2 （ MCT2 ）特異性敲低動物模型。通過連續 10 周腹腔注射 L- 乳酸（ 1g/kg ）構建乳酸蓄積小鼠模型。

在自然衰老模型中， FGF21 表達升高，乳酸穿梭加速。在外源性 FGF21 給藥衰老模型中， FGF21 能改善衰老所致的認知損傷，并且能通過 PI3K-mTOR 信號通路增加細胞膜上 MCT2 的表達，進一步加速乳酸穿梭，減少細胞外乳酸蓄積。在乳酸蓄積模型和糖尿病等疾病狀態下，細胞外乳酸蓄積會通過 HCA1 受體阻礙 PKA-CREB 和 MAPK 磷酸化信號通路激活，抑制即早基因 Arc 、 c-Fos 轉錄，加劇認知損傷。

FGF21 主要通過增加 MCT2 在細胞膜上的表達加速乳酸穿梭，從而增強神經元對乳酸的攝取利用能力，減輕細胞外乳酸蓄積，改善腦能量代謝穩態，對抗衰老氧化應激及其引起的神經元凋亡，從而改善小鼠學習記憶能力。

原文鏈接：https://doi.org/10.1111/acel.70423

制版人：十一

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