中科大王育才/蔣為/朱書團隊最新Science！腸道菌群竟是藥物遞送的“隱形殺手”？

在疾病治療中，許多具有巨大潛力的藥物（如核酸藥物和化療藥）都面臨著一個共同的困境：它們在體內極不穩定，難以精準到達病灶，還會引發嚴重的全身毒性。為了解決這個問題，科學家開發了各類體內遞送系統，它們像“交通工具”一樣，負責將治療藥物安全、精準地運送到目標位置。脂質納米顆粒、高分子載體乃至病毒載體都屬于這一范疇，并已在mRNA疫苗和基因治療中展現出核心價值。然而，這些遞送系統在臨床應用中長期受困于一個主要障礙：它們進入體內后，會被身體的“清道夫”系統——尤其是肝臟中的巨噬細胞（ Kupffer cells）——非選擇性地快速清除，導致最終抵達目標組織（如腫瘤）的藥物劑量大打折扣。

2026年3月19日，中國科學技術大學生命科學與醫學部王育才教授、蔣為教授、朱書教授團隊在《科學》雜志上發表了題為《共生菌驅動的血清素產生調節合成和病毒載體的體內遞送》的研究論文。該研究揭示了腸道微生物群通過調節機體免疫，進而影響藥物遞送效率的全新機制。

研究團隊首先發現，用抗生素清除小鼠的腸道菌群后，多種基于脂質體、納米顆粒和溶瘤病毒的抗腫瘤療法效果顯著增強。在結腸癌和乳腺癌模型中，清除菌群使化療藥物Doxil的療效大幅提升，甚至部分小鼠腫瘤完全消退。對于原本靜脈注射效果不佳的溶瘤病毒療法，清除菌群后，其對黑色素瘤的抑制率從約28%躍升至76%。進一步分析顯示，清除菌群后，遞送系統在腫瘤部位的富集量增加了2倍以上。

在基因治療層面，腸道菌群同樣扮演著“絆腳石”的角色。利用脂質納米顆粒或腺相關病毒載體進行基因編輯時，清除菌群可使肺、脾、骨髓等器官的基因編輯效率提升5至15倍。在基于mRNA的腫瘤蛋白替代療法中，清除菌群也使腫瘤縮小效果提升了近三倍，小鼠生存期延長一倍。藥代動力學研究表明，清除菌群后，遞送系統在血液中的循環時間顯著延長，而肝臟的截留則明顯減少。

為了探究其機制，研究團隊通過高分辨率活體成像技術觀察到，肝臟中負責清除異物的庫普弗細胞，其吞噬活性直接受到腸道菌群的調控。清除菌群后，庫普弗細胞的吞噬能力大幅下降，細胞形態也從活躍的“張牙舞爪”狀態變為靜息狀態。通過構建多種細胞特異性基因敲除小鼠，研究人員發現，腸道菌群并非直接作用于肝臟，而是通過刺激腸道上皮細胞。腸道上皮細胞感知菌群信號后，會促進血清素的產生，血清素隨血流進入肝臟，進而激活庫普弗細胞的高效吞噬功能。

研究進一步鎖定血清素為關鍵信使。清除菌群或阻斷腸道上皮細胞中的菌群識別通路，均能顯著降低門靜脈血液和肝臟中的血清素水平。給菌群清除的小鼠補充血清素，則能完全恢復庫普弗細胞的吞噬活性，重新抑制藥物遞送效率。通過給小鼠喂食不同代謝產物，證實了腸道菌群主要通過促進色氨酸代謝為血清素來發揮作用。使用缺乏色氨酸的飼料喂養小鼠，同樣能有效抑制血清素產生，從而增強藥物遞送。

最后，團隊揭示了血清素激活庫普弗細胞的分子開關——HTR2c和HTR7受體。通過使用特異性激動劑或敲除這些受體基因，證實血清素通過結合這兩個受體，激活細胞內的ERK信號通路，從而驅動庫普弗細胞骨架重塑和吞噬相關基因表達，使其恢復強大的吞噬能力。而使用針對這兩個受體的抑制劑或ERK抑制劑，則能有效阻斷血清素的作用，模擬清除菌群帶來的遞送增強效果。

中國科大王育才教授、朱書教授、蔣為教授為本論文的共同通訊作者。中國科大汪沁博士、博士生陳子琦、特任副研究員張國榮為該論文共同第一作者。中國科學技術大學附屬第一醫院張樹庚主任為本研究提供了重要支持。團隊其他成員及合作者也為本研究做出了重要貢獻。中國科大合肥微尺度物質科學國家研究中心集成影像中心、合肥綜合性國家科學中心大健康研究院分子影像中心為本項目實驗開展提供了關鍵平臺支撐。

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