Cell Stem Cell | 中科院動(dòng)物所焦建偉/廣州國(guó)家實(shí)驗(yàn)室董驥團(tuán)隊(duì)繪制人類大腦皮層血腦屏障時(shí)空發(fā)育圖譜

血腦屏障是維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，它像一道精密的“安檢門”，嚴(yán)格調(diào)控血液與腦組織之間的物質(zhì)交換，保護(hù)大腦免受有害物質(zhì)侵害。然而，這一重要屏障在人類胚胎中究竟如何形成、何時(shí)啟動(dòng)，一直是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域懸而未決的難題。由于人類腦組織樣本獲取困難，加上血腦屏障結(jié)構(gòu)復(fù)雜、涉及多種細(xì)胞類型的協(xié)同作用，其發(fā)育過(guò)程的研究長(zhǎng)期滯后于小鼠等模式動(dòng)物。

2026年3月23日，中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所焦建偉團(tuán)隊(duì)聯(lián)合廣州國(guó)家實(shí)驗(yàn)室董驥團(tuán)隊(duì)在《Cell Stem Cell》期刊上發(fā)表題為“Decoding the spatiotemporal development of the blood-brain barrier in human cortex”的研究論文。研究團(tuán)隊(duì)利用單細(xì)胞時(shí)空轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)，系統(tǒng)繪制了人類胚胎發(fā)育早期（6至21孕周）大腦皮層血腦屏障的動(dòng)態(tài)發(fā)育圖譜，首次明確了人類血腦屏障樣轉(zhuǎn)錄特征在孕8周啟動(dòng)，并揭示了神經(jīng)細(xì)胞通過(guò)CADHERIN-2信號(hào)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)屏障特異性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的關(guān)鍵機(jī)制，同時(shí)發(fā)現(xiàn)H2A.Z.1是調(diào)控血管生成與屏障形成的重要分子。

為探究血腦屏障的發(fā)育過(guò)程，研究團(tuán)隊(duì)整合單細(xì)胞RNA測(cè)序、空間轉(zhuǎn)錄組（scStereo-seq）和MERFISH技術(shù)，分析了從孕6周到孕21周的人類胚胎大腦皮層樣本，共獲得超過(guò)8萬(wàn)個(gè)單細(xì)胞數(shù)據(jù)。他們系統(tǒng)定義了神經(jīng)血管單元相關(guān)的14種主要細(xì)胞類型，并首次將內(nèi)皮細(xì)胞精細(xì)劃分為10個(gè)亞群，包括腦外早期動(dòng)脈/靜脈內(nèi)皮、叢狀內(nèi)皮以及腦內(nèi)多種亞型?？臻g定位顯示，叢狀內(nèi)皮細(xì)胞主要分布于神經(jīng)管周圍，提示人類腦血管化始于孕6周。

通過(guò)分析血腦屏障特異性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相關(guān)基因的表達(dá)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)這些基因在腦外內(nèi)皮亞群中幾乎不表達(dá)，而在腦內(nèi)各內(nèi)皮亞群中普遍高表達(dá)。時(shí)間動(dòng)態(tài)分析顯示，從孕5周到孕7周，屏障相關(guān)基因表達(dá)微弱，但至孕8周時(shí)顯著上調(diào)，并通過(guò)免疫熒光染色進(jìn)一步驗(yàn)證。這表明人類腦內(nèi)皮細(xì)胞從孕8周開始獲得血腦屏障樣轉(zhuǎn)錄特征。

在細(xì)胞互作層面，研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間存在強(qiáng)烈的CDH2-CDH2相互作用。通過(guò)空間分析，內(nèi)皮細(xì)胞鄰近的細(xì)胞類型主要是神經(jīng)祖細(xì)胞和神經(jīng)元。利用體外共培養(yǎng)體系，研究證實(shí)神經(jīng)祖細(xì)胞和神經(jīng)元均能通過(guò)CDH2信號(hào)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)屏障特異性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。同時(shí)，神經(jīng)祖細(xì)胞還能通過(guò)分泌PDGFD促進(jìn)周細(xì)胞的增殖。

研究進(jìn)一步揭示了內(nèi)皮細(xì)胞與周細(xì)胞之間的雙向信號(hào)交流。在孕8周后，PDGFB-PDGFRB、DLL4-NOTCH3、TGFB1-TGFBR2以及ANGPT2-TEK等信號(hào)通路的相互作用強(qiáng)度逐漸增強(qiáng)，且在神經(jīng)元富集區(qū)更為活躍。這些信號(hào)在屏障功能成熟過(guò)程中發(fā)揮協(xié)同作用，尤其是TGFB1和ANGPT2信號(hào)通路，有助于緊密連接和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)的維持。

通過(guò)跨物種比較，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)人類與小鼠的血腦屏障發(fā)育總體上高度保守，但在某些關(guān)鍵基因表達(dá)上存在物種差異，例如胰島素受體INSR在人腦內(nèi)皮細(xì)胞中高表達(dá)而在小鼠中低表達(dá)。此外，比較分析篩選出H2A.Z.1作為在發(fā)育早期內(nèi)皮細(xì)胞中高表達(dá)的關(guān)鍵分子。內(nèi)皮特異性敲除H2afz的小鼠表現(xiàn)出腦血管生成異常、屏障滲漏增加、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白MFSD2A和GLUT1表達(dá)下降，以及轉(zhuǎn)胞吞作用增強(qiáng)。機(jī)制上，H2A.Z.1能夠與β-catenin相互作用，共同調(diào)控Mfsd2a等屏障相關(guān)基因的表達(dá)，從而影響血腦屏障的發(fā)育與功能。

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