Nature：困擾10億人的慢性疼痛有救了！華人學者發現慢性疼痛的專屬腦回路，帶來安全治療新思路

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

在全世界范圍內，慢性疼痛困擾著超過 10 億人，由于其在初始損傷或炎癥消退后仍持續存在，這給臨床治療帶來了復雜挑戰。與急性疼痛不同，急性疼痛通過發出即時組織損傷或威脅的信號發揮適應性作用，而慢性疼痛往往是非適應性的，其特點是通常不足以引起不適的刺激也會引發高度敏感（例如衣物摩擦等輕微刺激就會觸發劇烈疼痛），這種現象被稱為敏化（Sensitization）。

外周組織炎癥或神經損傷，可引發慢性疼痛。盡管位于延髓頭端腹內側區（RVM）的脊髓投射神經元（RVMSC 神經元）能夠促進疼痛慢性化，但外周損傷信號驅動 RVMSC 神經元的通路機制，目前尚不明確。

2026 年 4 月 1 日，斯坦福大學陳曉科副教授團隊（王倩等人為論文第一作者），在Nature期刊發表了題為：Deconstruction of a spino-brain–spinal cord circuit that drives chronic pain 的研究論文。

該研究揭示了一條特異性驅動慢性疼痛的脊髓-腦-脊髓環路，抑制該環路可緩解慢性疼痛，同時保留急性疼痛反應（即我們的身體對急性損傷或疾病發出警示信號的能力）。

這一發現不僅挑戰了長期以來關于中樞神經系統（CNS）如何處理疼痛的假說，還為開發能夠緩解持續性疼痛而不削弱身體重要預警機制的靶向療法開辟了新途徑。

論文通訊作者陳曉科表示，這項研究表明，急性疼痛和慢性疼痛可以完全分開。存在一個專門負責慢性疼痛的神經環路，只有在受傷后才會激活，這使我們有機會針對性治療慢性疼痛，同時保留保護性的急性疼痛反應。

組織炎癥或神經損傷通常會導致暫時性的異常疼痛和痛覺過敏，這種反應能促使機體關注受損區域，以避免進一步傷害并促進愈合。然而有時這種敏化現象會持續存在，進而發展為慢性疼痛，造成巨大的心理和社會經濟負擔。雖然組織損傷常發生在外周，但越來越多證據表明，大腦中樞的內源性疼痛調控網絡在慢性疼痛狀態的啟動和維持中發揮著關鍵作用。該網絡中分布的腦區信息最終匯聚到中腦導水管周圍灰質（Periaqueductal Gray，PAG）-延髓頭端腹內側區（Rostral Ventromedial Medulla，RVM）系統，隨后通過位于延髓頭端腹內側區（RVM）的脊髓投射神經元（RVMSC 神經元）與脊髓局部疼痛環路產生交互作用。但目前關于外周損傷信息如何傳遞至這些下行 RVMSC 神經元的機制，目前仍知之甚少。

目前，學術界已形成了一個被廣泛接受的工作模型：OPRM1+ RVMSC 神經元活動會促進疼痛，并可能推動慢性疼痛的發展。然而，在行為動物中選擇性激活 OPRM1+ RVMSC 神經元的工作尚未開展，因此，該模型尚未得到直接驗證。此外，若該模型成立，PAG 輸入如何調控這些神經元活動便成為謎題——因為 PAG 激活的凈效應是抑制疼痛而非促進疼痛。

在這項最新研究中，研究團隊通過開發遺傳學和病毒工具，對 OPRM1+ RVMSC 神經元進行調控，結果發現，該神經元在損傷后的疼痛敏化中具有特異性作用，但不參與急性疼痛過程。以 OPRM1+ RVMSC 神經元為起點，結合單突觸逆行示蹤與通路操控技術，研究團隊繪制出多突觸神經環路圖譜：該回路從脊髓出發，經脊髓丘腦束傳遞至初級軀體感覺皮層，隨后通過外側上丘（ISuC，而非經過 PAG）從皮層返回至 OPRM1+ RVMSC 神經元再投射至脊髓。

該環路特異性參與損傷誘導的機械性痛覺過敏，而在健康狀態下對急性傷害性疼痛作用有限。具體來說，在健康小鼠中，沉默該環路中任一節點對疼痛感知影響微弱，但在炎癥性和神經病理性疼痛模型中，卻能消除機械性痛覺過敏并恢復正常的疼痛反應閾值。在健康小鼠中，對該環路各節點進行重復性（而非急性）激活，足以誘發強烈的慢性機械性痛覺過敏。此外，無論抑制還是激活該環路，都不影響小鼠對強烈危險刺激的正常回避反應，這意味著急性疼痛通路完好無損，而機體的基本防御功能不會被干預。

總的來說，這些發現揭示了一個連接上行與下行通路的脊髓-腦-脊髓環路，該環路特異性驅動慢性機械性疼痛。這些發現也提示了我們，大腦中存在兩套功能相反的疼痛調控網絡：一個是經典的PAG-RVM 通路，主要發揮抑制疼痛的作用；另一個是該研究中發現的脊髓-腦-脊髓環路，主要負責放大和維持慢性疼痛。兩者協同作用，共同調控 機體對 疼痛 的 感知。

這項研究為識別慢性疼痛治療的細胞靶點提供了新方向，靶向該環路有望實現慢性疼痛治療的同時保留保護性傷害性疼痛功能。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10296-y