王曦、何元林團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)卵母細(xì)胞衰老“剎車”蛋白，或?yàn)楦啐g女性生育力保護(hù)提供新策略

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，女性生育年齡不斷推遲，而卵母細(xì)胞質(zhì)量的下降是導(dǎo)致女性生育力隨年齡增長而衰退的核心因素。然而，其背后的具體分子機(jī)制仍有待闡明 。

近日，一項(xiàng)發(fā)表于 Science China Life Sciences 的研究為這一領(lǐng)域帶來了新的突破。南京醫(yī)科大學(xué)生殖醫(yī)學(xué)與子代 健康國家 重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 研究 團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn) ：

Plat safeguards maternally aged oocytes against programmed cell death through activating the Erk1/2 pathway

女性生育力在 35 歲之后開始顯著下降，其主要?dú)w因于卵母細(xì)胞數(shù)量的耗竭和質(zhì)量的斷崖式下跌。衰老卵母細(xì)胞的形態(tài)異常（如碎片化）與其發(fā)育潛能降低和不良妊娠結(jié)局密切相關(guān)。深入探究卵母細(xì)胞衰老的分子機(jī)制，并開發(fā)有效的干預(yù)策略，已成為生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域亟待解決的重大科學(xué)問題。

亮點(diǎn) 一 ： 衰老卵母細(xì)胞的形態(tài)缺陷與 “ 雙重 ” 程序性死亡（ PCD ）相關(guān)

研究團(tuán)隊(duì)首先利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序（ soRNA -seq ）技術(shù)，對(duì)年輕和衰老小鼠的卵母細(xì)胞進(jìn)行了深入分析。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，衰老小鼠的卵母細(xì)胞中存在一個(gè)獨(dú)特的 “ 缺陷亞群 ” （ A- Defe ），這些卵母細(xì)胞表現(xiàn)出明顯的形態(tài)異常（如碎片化和 發(fā)黑 ） ，并且完全喪失了發(fā)育至囊胚的潛能。進(jìn)一步的機(jī)制分析表明，這群缺陷卵母細(xì)胞正經(jīng)歷著程序性細(xì)胞死亡（ PCD ）。出人意料的是，這不僅僅是傳統(tǒng)的細(xì)胞凋亡（ Apoptosis ），還包括鐵死亡（ Ferroptosis ） 。 功能實(shí)驗(yàn)證實(shí)，只有同時(shí)抑制這兩種 PCD 通路，才能最大程度地逆轉(zhuǎn)卵母細(xì)胞的缺陷形態(tài) 。

亮點(diǎn)二： 關(guān)鍵 “ 剎車 ” 蛋白 Plat/tPA 在衰老卵母細(xì)胞中顯著下調(diào)

那么，是什么因素導(dǎo)致了衰老卵母細(xì)胞更容易發(fā)生 PCD 呢？

通過對(duì)轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的深入挖掘，研究人員鎖定了一個(gè)關(guān)鍵基因 ——Plat 。 該基因在衰老和缺陷卵母細(xì)胞中表達(dá)量顯著下調(diào) 。 Plat 編碼的 tPA 蛋白（組織型纖溶酶原激活物）在健康的 MII 期卵母細(xì)胞中本應(yīng)高度表達(dá)，但隨著年齡增長，其水平急劇下降 。

為了進(jìn)一步證實(shí) Plat 的缺失是驅(qū)動(dòng)卵母細(xì)胞衰老的核心原因，研究團(tuán)隊(duì)在年輕小鼠的卵母細(xì)胞中進(jìn)行了基因敲低（ Plat KD ）實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示，年輕的卵母細(xì)胞在失去 Plat 保護(hù)后，完美 “ 復(fù)現(xiàn) ” 了自然衰老卵母細(xì)胞的典型表型。它們不僅出現(xiàn)了極高的形態(tài)缺陷率（如明顯的碎片化），其內(nèi)部的細(xì)胞凋亡和鐵死亡通路也被異常激活。這一關(guān)鍵的 “ 功能缺失（ Loss-of-function ） ” 證據(jù)，直接確立了 Plat 在維持卵母細(xì)胞質(zhì)量中的不可或缺性。

亮點(diǎn)三： 揭示核心機(jī)制： Plat → Erk1/2 通路 → 抑制 PCD

Plat/tPA 是如何保護(hù)卵母細(xì)胞的？研究發(fā)現(xiàn)， tPA 是 Erk1/2 信號(hào)通路的上游激活分子 。

在年輕健康的卵母細(xì)胞中，高水平的 tPA 通過與特定的磷酸化激酶（如 Alk ）相互作用 ，激活 Erk1/2 通路，而 Erk1/2 通路作為細(xì)胞的 “ 生存衛(wèi)士 ” ，能有效抑制細(xì)胞凋亡和鐵死亡的發(fā)生。而在衰老的卵母細(xì)胞中， Plat/tPA 的缺失導(dǎo)致 Erk1/2 通路失活， PCD 的 “ 剎車 ” 失靈，細(xì)胞凋亡和鐵死亡通路被激活，最終導(dǎo)致卵母細(xì)胞 退化 。

亮點(diǎn)四： 補(bǔ)充 tPA 可顯著 “ 拯救 ” 衰老卵母細(xì)胞質(zhì)量

基于上述機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)提出了一個(gè)大膽的設(shè)想：既然衰老卵母細(xì)胞缺少 tPA ，那么 “ 缺啥補(bǔ)啥 ” 是否可行？

研究人員在衰老卵母細(xì)胞的體外成熟培養(yǎng)基中添加了外源的 tPA 蛋白 。 結(jié)果令人驚喜：

缺陷率顯著降低：衰老卵母細(xì)胞的形態(tài)缺陷率（碎片化等）大幅下降，衰老卵母細(xì)胞質(zhì)量顯著提高。

功能全面提升： tPA 處理顯著提高了卵母細(xì)胞的成熟率（ PB1 擠出率），恢復(fù)了線粒體功能 ，降低了 ROS 水平 ，并修復(fù)了異常的紡錘體形態(tài) 。 發(fā)育潛能恢復(fù)：最終，經(jīng)過 tPA“ 拯救 ” 的衰老卵母細(xì)胞，其 ICSI 后的囊胚形成率也得到了顯著提高 。

總結(jié)與展望

本研究首次揭示了程序性細(xì)胞死亡（特別是細(xì)胞凋亡和鐵死亡的協(xié)同作用）是導(dǎo)致衰老卵母細(xì)胞形態(tài)缺陷和功能喪失的重要原因。研究團(tuán)隊(duì)鑒定了一個(gè)全新的調(diào)控軸： Plat/tPA 通過激活 Erk1/2 信號(hào)通路，作為關(guān)鍵的 “ 剎車 ” 機(jī)制，保護(hù)卵母細(xì)胞免受 PCD 的影響 。 在衰老過程中，這一 “ 剎車 ” 機(jī)制的失靈，是卵母細(xì)胞質(zhì)量下降的核心驅(qū)動(dòng)因素之一 。

最重要的是，該研究證實(shí)了外源補(bǔ)充 tPA 是一種恢復(fù)衰老卵母細(xì)胞質(zhì)量的有效策略。鑒于 tPA （阿替普酶）作為一種溶栓藥物已在臨床廣泛應(yīng)用多年，其安全性和生物相容性已得到驗(yàn)證。這項(xiàng)基于小鼠模型的研究，為未來開發(fā)針對(duì)高齡女性的生育力保護(hù)新療法提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)和極具轉(zhuǎn)化潛力的臨床方案 。

南京醫(yī)科大學(xué) 生殖醫(yī)學(xué)與子代健康全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 王曦教授 和 何元林 副 教授 為論文共同通訊作者， 南京醫(yī)科大學(xué) 何行思、張瀚文 和 王亞 博士為 論文共同第一作者 。 研究得到 南京醫(yī)科大學(xué) 胡志斌教授的大力支持。

原文鏈接：https://doi.org/10.1007/s11427-025-3041-4

制版人： 十一

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