Adv Sci丨肺里有一群“免疫穩壓器”T細胞，缺失或致慢阻肺病悄然降臨

慢性阻塞性肺疾?。ê喎Q “ 慢阻肺病 ” ）， 素有呼吸系統 “ 沉默的殺手 ” 之稱 。其可怕之處在于，當患者被確診時，肺功能往往已遭受不可逆的損傷。長期以來，醫 學界 都在苦苦尋覓一種方法，期望能在癥狀未顯、肺功能尚未明顯滑坡的窗口期，精準識別出高危人群。近日，這一愿景因 可能因一群全新免疫細胞發現 而 成為 現實。

近日，首都醫科大學基礎醫學院王煒教授團隊，聯合中日友好醫院、首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院、北京大學第三醫院等機構，在Advanced Science上發表研究文章Single-Cell RNA Sequencing of Human Lung Tissues Reveals Metallothionein-Positive T Cells as a Novel Potential Marker of Susceptibility to Chronic Obstructive Pulmonary Disease。研究團隊利用單細胞RNA測序技術深入肺部免疫微環境，發現了一群身份獨特的T細胞。其數量的消長軌跡，或許正是解開慢阻肺病早期預警與發病機制的關鍵鑰匙。

慢阻肺的發病與氣道慢性炎癥密切相關，但肺部免疫細胞如何從生理狀態轉向病理失控，一直是未解之謎。研究團隊首先對健康不吸煙者、慢阻肺病前期（ pre-COPD ）和穩定期患者的肺組織進行了單細胞測序。在 T 細胞群體中，一個此前未被報道的亞群引起了他們的注意：這群細胞高表達金屬硫蛋白基因家族（如 MT1X 、 MT2A ），而金屬硫蛋白通常被認為是重金屬解毒劑和抗氧化劑。團隊將其命名為 MT-high T 細胞。進一步的統計分析揭示了令人驚訝的變化：在健康人肺組織中， MT-high T 細胞占 T 細胞總數的 25.20% ，如同潛伏在肺部的隱形 “ 穩壓器 ” ；而在 pre-COPD 患者中，其比例已驟降至 4.52% ；到了確診患者階段，更是銳減至 1.16% 。這種進行性的數量缺失，與疾病的演進軌跡高度吻合。

深入研究揭示， MT-high T 細胞扮演著至關重要的 “ 穩壓器 ” 角色。當 MT-high T 細胞與活化的 CD8 ? T 細胞共培養時，前者能顯著抑制后者的增殖及炎癥因子釋放。這種抑制作用是通過分泌巨噬細胞遷移抑制因子（ MIF ）的信號分子來實現的。在健康狀態下， MT-high T 細胞通過 MIF 通路有效遏制 CD8 ? T 細胞的過度反應，防止其誤傷肺組織；而在慢阻肺病患者體內，由于 MT-high T 細胞的耗竭， “ 穩壓器 ” 失靈，導致活化的 CD8 ? T 細胞失控，最終加劇了肺部的慢性炎癥與結構性破壞。這也解釋了為何患者肺部始終存在過度活化的 CD8 ? T 細胞浸潤，揭示了免疫穩態失衡的關鍵環節。

這項研究最具臨床轉化潛力的發現是：肺部的免疫異常在外周血中亦有跡可循。團隊進一步在 80 例獨立樣本的驗證隊列中，通過流式細胞術檢測了外周血 MT-high T 細胞的頻率。結果顯示，從健康不吸煙者（ NC ， 8.56% ）、吸煙者（ CS ， 7.54% ）到 pre-COPD 患者（ 2.45% ）和確診患者（ 1.36% ），其比例呈現階梯式下降。驗證隊列的數據分析顯示，預測個體肺功能是否下降的 AUC （曲線下面積）高達 0.89 ，而區分慢阻肺病高危人群與健康人的 AUC 值則可達到 0.949 。這意味著，未來或許只需一次簡單的抽血檢測，即可無創、便捷地篩查出慢阻肺高危人群，將防治關口大幅前移。

基于此，慢阻肺病的治療思路迎來了新的曙光。理論上，恢復或補充 MT-high T 細胞的功能， 有望 糾正免疫 穩態 失衡 。 當然，從實驗室的發現到臨床應用落地，仍需經歷更大規模的人群前瞻性驗證，并探索體內調控的安全性與有效性。但毋庸置疑，這項研究為理解慢阻肺病、實現真正的早期干預點亮了一盞明燈。未來，隨著技術的成熟，我們或許能通過監測血液中這群免疫守護者的數量，提前預知肺部危機，讓慢阻肺病這一沉默殺手 不再隱匿。

https://doi.org/10.1002/advs.202509332

制版人：十一

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