Cell Research | 溫醫大陳江帆/瞿佳/張懿教授團隊揭示40Hz閃光治療慢性疼痛新策略

慢性疼痛影響全球超過20%的人口，是導致殘疾的主要原因之一。現有治療手段效果有限且存在嚴重副作用：非甾體抗炎藥對慢性疼痛療效不佳，還伴有胃腸道、腎臟和心血管風險；阿片類藥物雖對劇烈疼痛有效，但會導致耐受、依賴和成癮，引發全球阿片危機。慢性疼痛由中樞神經系統的病理性可塑性維持，包括中樞敏化和結構重塑。目前的藥物干預缺乏特異性且安全性差，亟需開發新型、安全、非侵入性的疼痛治療方案。

2026年3月5日，視覺健康全國重點實驗室、溫州醫科大學附屬眼視光醫院和甌江實驗室眼集群的陳江帆/瞿佳/張懿團隊在《Cell Research》期刊發表了題為《40 Hz light flickering alleviates chronic pain via adenosine signaling in the retina-amygdala pathway》的研究論文。該研究首次發現40赫茲光閃爍通過激活視網膜至中央杏仁核的直接神經通路，促進局部腺苷釋放，從而緩解慢性疼痛，為非侵入性疼痛治療提供了全新策略。陳家旺和徐陶是論文的共同第一作者，通訊作者包括陳江帆教授，瞿佳教授和張懿研究員。

研究團隊首先在完全弗氏佐劑誘導的炎性疼痛和 spared神經損傷誘導的神經病理性疼痛小鼠模型中驗證了光閃爍的鎮痛效果。40赫茲、2000勒克斯的光照每天刺激2小時，分別在6天和21天后顯著減輕了兩種模型的機械痛覺過敏，效果可持續6小時以上。相比之下，20赫茲、80赫茲或直流光刺激效果有限，1000勒克斯的40赫茲光也未能產生顯著鎮痛。延長刺激時間至每天8小時并未增強效果，但提高亮度至4000勒克斯可加速鎮痛起效時間。

為確定被40赫茲光激活的神經元群體，研究人員使用Fos-CreERT2/TRAP2/Ai9小鼠進行神經元標記。在炎性痛和神經病理性痛模型中，經過6天或21天的40赫茲光刺激后，中央杏仁核中被標記的神經元數量顯著增加，而單次刺激后無明顯變化。化學遺傳學激活這些被標記的神經元，即使沒有光刺激，也能產生鎮痛效果。進一步研究發現，在刺激第10天和第21天被標記的神經元激活后能產生顯著鎮痛，而第1天被標記的神經元則無效。在慢性疼痛狀態下，光遺傳學激活這些神經元顯著減輕了機械痛覺過敏。

通過狂犬病毒逆行示蹤技術，研究團隊發現中央杏仁核神經元直接接受視網膜神經節細胞的投射。AAV2/Retro Plus逆行示蹤證實了視網膜至中央杏仁核的直接通路存在，每只視網膜中約有60個標記的視網膜神經節細胞。化學遺傳學激活這些投射到中央杏仁核的視網膜神經節細胞可增強40赫茲光的鎮痛效果，而抑制這些細胞則完全阻斷光誘導的鎮痛。光遺傳學激活視網膜受體中央杏仁核神經元顯著減輕疼痛，而破傷風毒素阻斷該通路突觸傳遞后，40赫茲光鎮痛效應消失。通過 melanopsin-saporin選擇性消融 intrinsically光敏視網膜神經節細胞不影響鎮痛效果，表明該效應依賴于常規視網膜神經節細胞而非 ipRGCs。

利用遺傳編碼的腺苷傳感器GRABAdo進行光纖記錄，研究團隊發現40赫茲光刺激可顯著增加中央杏仁核細胞外腺苷水平，熒光信號增強約20%，并持續30分鐘以上。這種效應依賴于光的頻率和強度：40赫茲、2000勒克斯效果最強，80赫茲或1000勒克斯效果中等，20赫茲或直流光幾乎無效。高效液相色譜分析證實，神經病理性痛小鼠中央杏仁核總腺苷水平較正常小鼠降低，而40赫茲光刺激1小時可將其恢復至正常水平。腦電記錄顯示，40赫茲光可誘發中央杏仁核gamma波段振蕩增強。

腹腔注射核苷轉運體抑制劑 dipyridamole 可完全阻斷40赫茲光誘導的中央杏仁核腺苷升高。中央杏仁核局部注射 dipyridamole 劑量依賴性地降低正常小鼠機械痛閾，并逆轉40赫茲光的鎮痛效果。低劑量反復給藥同樣有效。選擇性ENT1抑制劑 NBMPR 在適當劑量下不影響基礎痛閾，但連續給藥三天后部分減弱光刺激的鎮痛效果，提示ENT2可能發揮更重要作用。

中央杏仁核局部注射腺苷劑量依賴性地緩解炎性痛和神經病理性痛：高劑量（1.0和2.0微克）立即見效，低劑量（0.2微克）連續給藥2-3天后累積起效，這與光刺激增加的腺苷量相當。免疫染色顯示A2A受體在中央杏仁核有表達。A2A受體敲除小鼠完全失去40赫茲光誘導的鎮痛效應，對中央杏仁核腺苷注射也無反應。中央杏仁核局部注射A2A受體拮抗劑KW6002劑量依賴性地降低正常小鼠機械痛閾，表明該受體在基礎痛覺調控中起關鍵作用。

逆行示蹤結合免疫染色顯示，約80%的視網膜受體中央杏仁核神經元為腦啡肽陽性，而促痛相關的地皮質激素釋放激素陽性神經元與之極少重疊。40赫茲光標記的中央杏仁核神經元也主要是腦啡肽陽性（>80%）。選擇性消融腦啡肽陽性中央杏仁核神經元完全阻斷40赫茲光的鎮痛效應，并消除了光誘導的腺苷升高。利用新型阿片肽傳感器μLight，研究團隊發現40赫茲光可顯著增加中央杏仁核腦啡肽水平。

在辣椒素誘導的痛覺過敏模型中，第二次辣椒素注射同時中央杏仁核注射蛋白質合成抑制劑 anisomycin，可持久逆轉機械痛覺過敏，提示中央杏仁核存在疼痛記憶再鞏固過程。第二次辣椒素注射同時中央杏仁核注射腺苷，同樣產生持久鎮痛，且效應依賴于A2A受體。40赫茲光刺激模擬了這一效應。在角叉菜膠誘導的炎癥模型中，炎癥消退后，對側足注射生理鹽水可喚起原始炎癥側的記憶性痛覺過敏。中央杏仁核注射腺苷或40赫茲光刺激可顯著抑制這種疼痛記憶的喚起。

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