Nat Immunol?| 代謝狀態決定CD8? T細胞的記憶命運

撰文 |Sure

人體內抗原特異性CD8? T細胞在感染或 接種 疫苗后，會從初始T細胞（T N , naive T）分化出多個亞群，包括類初始記憶（T NM , naive-like memory）、干細胞樣記憶（T SCM , stem cell memory）、中央記憶（T CM , central memory）、效應記憶（T EM , effector memory）和效應T細胞（T E , effector T cells）【1-3】。這些亞群在數量、再激活能力、長期維持與收縮上差異很大，但在人類體內它們的代謝動態一直缺少高分辨率證據。免疫學上普遍認為 ， 急性期常由T EM 與T E 細胞 主導，但隨后會收縮；而長期記憶更可能來自較早分化、偏干性 和 靜息 態 的前體【1-5】。靜息是T N 細 胞的重要特征，因此一個關鍵的問題是：人類體內早 期 分化的記憶前體（例如T NM ）或T SCM 細胞是否也長期保持健康靜息 狀態 ，并且這是否與其代謝策略直接相關 ？在 代謝 層面 上，T細胞能量主要來自糖酵解或氧化磷酸化【6】。體外激活常見糖酵解上升，但動物研究提示體內反應期可能仍高度依賴氧化磷酸化。此外，關于糖酵解與記憶分化的因果關系，動物遺傳模型給 出 過相互矛盾的結果 ， 例如抑制糖酵解的2-脫氧-D-葡萄糖（2-DG）有時反而促進記憶特征 形成和維持 。因此需要在人類體內，用能區分亞群且能直接反映代謝通路 活性 的策略來解答 這個科學問題 。

近日， 來自 德國 埃爾朗根-紐倫堡弗里德里希-亞歷山大大學 的 Kilian Schober 課題組 在 Nature Immunology 上 發表了論文 Metabolic quiescence of naive-like memory T cells precedes and maintains antigen-specific T cell memory 。 本研究 發現 人類抗原特異性CD8? T細胞在免疫反應中呈現亞群特異的代謝程序 ，并詳細揭示了 代謝狀態在T細胞記憶形成中的關鍵作用。

比較代謝層面的差異必須建立在 同一抗原特異性反應、同一時間軸、同一人群內的亞群基礎上，否則容易把不同抗原史 、 不同克隆 、 不同分化階段混在一起。 因此，研究團隊以 黃熱病毒（YFV, yellow fever virus）減毒活疫苗為模型，縱向追蹤接種后多個時間點（急性期到記憶期）外周血中抗原特異性CD8? T細胞的數量變化、表型亞群組成與克隆譜系結構。 通過流式、scRNA-seq、TCR-seq以及CITE-seq 與多肽復合物探針來精準標記抗原特異性細胞。 研究發現， 抗原特異性細胞可以持續多年 ， 接種后峰值出現在急性期，隨后在多年甚至十幾年后仍可檢測到。急性期以T CM 與T EM 更顯著；但進入記憶期后， T NM 比例逐漸上升，并在長期成為重要甚至主導的記憶 T細胞 組成。TCR克隆譜系提示長期 存在 多克隆維持 ， 急性期克隆擴增明顯，而多年后多為小克隆殘留， 表明 長期記憶并非僅由極少數超級克隆壟斷。

代謝是動態過程， 單純代謝基因的表達水平 并不等于通量 ， 因此需要能在單細胞層面更直接反映能量通路用于支撐功能輸出（如蛋白翻譯）的方法。 同時，作者還需要進一步解決一個核心問題： 在人體體內免疫反應中，哪些亞群真正處于高代謝輸出，它們 是 更依賴糖酵解還是更依賴氧化磷酸化？ 為了解釋這個問題，作者 用嘌呤霉素摻入來估計基礎蛋白合成，因為蛋白翻譯消耗大量ATP，可作為細胞整體代謝活性代理指標。同時使用SCENITH抑制糖酵解或抑制線粒體ATP合成，觀察基礎蛋白合成下降幅度，從而推斷細胞對糖酵解與氧化磷酸化的依賴程度。 研究發現， 急性期中 T CM 的基礎蛋白合成最高，提示其總體代謝最活躍； T NM 接近靜息 狀態 ；而T EM 與T E 細胞 出現代謝關閉 和 低翻譯的亞群。急性期抗原特異性細胞對氧化磷酸化的依賴明顯高于對糖酵解的依賴；而在記憶遠期，蛋白翻譯幾乎完全依賴氧化磷酸化，對糖酵解 的 依賴接近消失。早期激活階段可能同時拉高糖酵解與氧化磷酸化 水平 ，但隨著增殖推進，系統趨向更強的氧化磷酸化支撐 分化 。 干預實驗表明， 抑制線粒體ATP合成或直接阻斷翻譯會更強烈破壞增殖與維持，并促使異常分化趨勢；相對地，抑制糖酵解對增殖 的 抑制更溫和，但會讓細胞更偏向保留類初始表型。這支持氧化磷酸化對正常激活—擴增—功能維持具有更核心支撐作用 的發現 。

僅僅知道哪些亞群代謝水平更高或者是更依賴糖酵解還是氧化磷酸化，仍然不能解釋為什么某些亞群會收縮，亦或者為什么某些亞群會長期維持。文章的最后，作者研究了凋亡、生存、DNA損傷相關標志物在不同亞群中的差異。研究發現， T NM 在全程更偏向健康 的 靜息 狀態，包括 低凋亡信號、高生存分子、低DNA損傷 和 修復壓力，且在抗原清除后成為主要記憶組成。T CM 雖然代謝最活躍、增殖最強，但同時出現更明顯的DNA損傷 和 修復壓力與早期凋亡跡象 ， 這在邏輯上解釋了為什么它們強擴增但未必是長期 維持的記憶亞群 。 此外， T EM 與T E 細胞 更容易進入代謝關閉并伴隨凋亡傾向的狀態，與急性期后 的 收縮相匹配。在其他人類免疫模型與小鼠模型中，盡管存在差異，但亞群間代謝活性梯度和靜息與長期維持相關的總體規律具有可重復性。 這些結果解釋了 為什么代謝差異會對應命運差異 ，將亞群 —代謝—命運 緊密關聯起來。

總的來說， 本研究通過黃熱疫苗模型系統解析了人類抗原特異性CD8? T細胞在免疫反應中的代謝動態，發現急性期代謝最活躍的是T CM 細胞，主要依賴氧化磷酸化，而T NM 細胞在整個過程中保持健康的靜息狀態。隨著免疫反應結束，T EM 和T E 細胞發生收縮，而T NM 細胞成為長期維持的主要記憶群體。該研究揭示了靜息代謝狀態是人類T細胞記憶形成的重要基礎，為理解免疫記憶形成機制以及優化疫苗和免疫治療策略提供了新的代謝 層面 視角。

https://doi.org/10.1038/s41590-026-02421-w

制版人： 十一

參考文獻

1. Fuertes Marraco, S. A. et al. Long-lasting stem cell–like memory CD8+ T cells with a na?ve-like profile upon yellow fever vaccination.Sci. Transl. Med. 7, 282ra48 (2015).

2. Adamo, S. et al. Memory profiles distinguish cross-reactive and virus-specific T cell immunity to mpox.Cell Host Microbe9, 223–238 (2023).

3. Akondy, R. S. et al. Origin and differentiation of human memory CD8 T cells after vaccination.Nature552, 362–367 (2017).

4. Adamo, S. et al. Signature of long-lived memory CD8+ T cells in acute SARS-CoV-2 infection.Nature602, 148–155 (2022).

5. Müller, T. R. et al. Additive effects of booster mRNA vaccination and SARS-CoV-2 Omicron infection on T cell immunity across immunocompromised states.Sci. Transl. Med. 15, eadg9452 (2023).

6. Reina-Campos, M., Scharping, N. E. & Goldrath, A. W. CD8+ T cell metabolism in infection and cancer.Nat. Rev. Immunol.21, 718–738 (2021).

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