Nature Commun | 山東第一醫(yī)科大學(xué)于金明院士團隊劉超/滕菲菲揭示免疫治療耐藥新機制

腦轉(zhuǎn)移是晚期非小細胞肺癌（NSCLC）常見的遠處轉(zhuǎn)移事件，與患者不良預(yù)后密切相關(guān)。盡管免疫檢查點抑制劑（ICIs）已成為NSCLC一線治療方案，臨床數(shù)據(jù)顯示腦轉(zhuǎn)移患者對ICIs的應(yīng)答率顯著降低，且原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶間的治療反應(yīng)常呈現(xiàn)不一致性。這一現(xiàn)象提示腦轉(zhuǎn)移灶可能形成了獨特的免疫抑制微環(huán)境，然而其具體細胞和分子機制至今尚未闡明，限制了針對這一高危人群的免疫治療策略優(yōu)化。

2026年3月10日，山東省腫瘤醫(yī)院于金明院士團隊劉超研究員、滕菲菲教授團隊聯(lián)合國內(nèi)多家機構(gòu)在《Nature Communications》發(fā)表了題為“Identification of altered immune landscape at single-cell resolution in NSCLC brain metastasis and its association with poor immune checkpoint inhibitor responses”的研究論文。該研究通過單細胞RNA測序技術(shù)系統(tǒng)繪制了NSCLC原發(fā)灶與腦轉(zhuǎn)移灶的免疫細胞圖譜，揭示了腦轉(zhuǎn)移灶獨特的免疫重編程特征及其與免疫治療耐藥的關(guān)鍵關(guān)聯(lián)。

研究者首先對101,959個腫瘤浸潤免疫細胞進行單細胞轉(zhuǎn)錄組分析，發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移灶呈現(xiàn)出顯著的免疫抑制性重編程。CD4+和CD8+ T細胞中熱休克蛋白HSPA1A/HSPA1B（編碼HSP70）表達顯著上調(diào)，這種HSP70-high T細胞富集了應(yīng)激反應(yīng)和耗竭特征，在多個獨立免疫治療隊列中與患者較差的無進展生存顯著相關(guān)。

進一步的T細胞亞群分析顯示，原發(fā)灶中富集的中心記憶樣CD4+ T細胞（CD4_IL7R）和組織駐留記憶CD8+ T細胞（CD8_ZNF683）在腦轉(zhuǎn)移灶中顯著減少，而增殖性CD8+ T細胞則在腦轉(zhuǎn)移灶中呈現(xiàn)富集趨勢。生存分析證實記憶性T細胞豐度與免疫治療獲益正相關(guān)，而增殖性T細胞則預(yù)示不良預(yù)后。

在髓系細胞分析中，研究團隊鑒定出12個細胞亞群。cDC2樣樹突狀細胞（DC_CLEC10A和DC_CD207）在原發(fā)灶中顯著富集，富集抗原提呈相關(guān)通路，DC_CLEC10A豐度與患者總生存期呈正相關(guān)。單核細胞亞群呈現(xiàn)位點特異性分布：Mono_FCN1富集于原發(fā)灶，高表達免疫激活基因；Mono_TIMP1富集于腦轉(zhuǎn)移灶，呈現(xiàn)代謝重編程特征且與不良預(yù)后相關(guān)。

腫瘤相關(guān)巨噬細胞分析發(fā)現(xiàn)TAM_MARCO富集于原發(fā)灶，呈現(xiàn)干擾素信號活化特征；TAM_PLTP則特異性富集于腦轉(zhuǎn)移灶，高表達免疫調(diào)節(jié)基因和補體成分，其豐度與免疫治療耐藥顯著相關(guān)。B細胞分析顯示，表達IGHD的初始B細胞亞群在原發(fā)灶中富集，參與B細胞活化和抗原提呈，其豐度與患者預(yù)后改善呈正相關(guān)趨勢。

基于上述發(fā)現(xiàn)，研究者整合腦轉(zhuǎn)移灶富集且與不良預(yù)后相關(guān)的細胞群（HSP70-high CD4+ T細胞、HSP70-high CD8+ T細胞和TAM_PLTP）的特征基因，通過機器學(xué)習(xí)篩選構(gòu)建了包含PLK3、VAMP8、CKS2、TSPYL4、CDKN1A、LAMTOR1、IFNG的7基因腦轉(zhuǎn)移衍生免疫特征（BMIS）。在NSCLC免疫治療隊列中，BMIS高分患者客觀緩解率僅為27.2%，顯著低于低分組的65.9%；多因素分析證實BMIS是獨立預(yù)后因素。在轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌隊列中，BMIS同樣展現(xiàn)出穩(wěn)健的預(yù)后分層價值。值得注意的是，BMIS與腫瘤突變負荷呈互補關(guān)系，二者聯(lián)合可提升免疫治療療效預(yù)測效能（AUC達0.805）。

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