Mol Cell背靠背?|?多梳結構域動態調控的雙重機制

撰文 | 格格

多梳 抑制系統通過PRC2的“讀-寫”機制在染色質上沉積和擴散H3K27me3修飾，從而形成大范圍的 多梳 結構域以維持基因沉默。然而，這一正反饋循環面臨著兩個根本性的未解之謎：一方面，盡管CBX-PRC1復合物能通過相分離形成凝聚體，但其核心低豐度蛋白CBX2如何驅動這一過程以及該凝聚體如何反饋調控PRC2的分布尚不清楚；另一方面，H3K27me3的別構激活機制若無約束將導致抑制標記無限蔓延，但此前發現的JARID2/PALI1等輔助亞基通過模擬H3K27me3來啟動PRC2的機制，反而加劇了“究竟如何防止擴散失控”這一悖論，且該機制從未在體內得到驗證。因此，領域內亟需從“空間組裝”與“邊界限制”兩個維度，深入探究 多梳 系統如何精確啟動沉默區域的建立并同時防止其過度擴散。

近日 ， 來自美國 北卡羅來納大學夏洛特分校生物科學系 的Xiaojun Ren研究團隊和 澳大利亞莫納什大學生物醫學發現研究所 的Chen Davidovich研究團隊分別在Molecular Cell雜志發表題為Self-clustering of three CBX2 molecules drives PRC2 to promote facultative heterochromatinization of Polycomb target genes和Accessory subunits of PRC2 mimic H3K27me3 to restrict the spread of Polycomb domains的研究論文，兩項研究共同探索了多梳系統精確調控H3K27me3修飾擴散的分子機制。北卡羅來納大學團隊主要發現了低豐度蛋白CBX2通過自我聚集驅動相分離凝聚體形成，從而啟動多梳結構域的組裝并調控PRC2的空間分布；莫納什大學團隊則發現JARID2和PALI1通過H3K27me3模擬機制作為“分子剎車”，競爭性抑制PRC2的正反饋循環，從而在體內限制多梳結構域的過度擴散。

北卡羅來納大學 研究團隊的這項研究 通過單分子成像與追蹤技術，系統解析了CBX2蛋白在染色質緊縮體（CBX-PRC1凝聚體）形成及其調控PRC2功能中的核心作用。研究首先定量發現，每個染色質緊縮體中平均僅包含約3個CBX2分子，但其在神經前體細胞中的濃度是胚胎干細胞的3倍，且CBX2可在生理濃度下通過自聚類驅動凝聚體形成，染色質的存在可進一步增強這一過程。進一步研究表明，CBX2能夠驅動PRC2蛋白的聚集，其缺失會導致PRC2在核內分布更均勻、凝聚體數量和尺寸減小，同時H3K27me3在染色質上的分布也趨于彌散，尤其是凝聚體起始位點的H3K27me3沉積顯著減少。通過構建自聚類缺陷的CBX2 PSM突變體，研究證實CBX2的功能嚴格依賴于其自聚類能力，該突變破壞了H3K27me3的正常分布并影響細胞分化。此外，CBX2在胚胎干細胞與神經前體細胞中的功能差異提示染色質緊縮體的形成具有細胞類型特異性。基于此，研究提出“核化和橋連誘導的相分離（NBiPS）”模型：CBX2首先在染色質核化位點自聚類，繼而通過CBX7及CBX7-PRC1的橋連作用促進染色質-染色質相分離，最終招募PRC2并穩定H3K27me3的沉積。

圖一 CBX2 的自我聚集驅動 PRC2 相分離，調控基因沉默與細胞分化

澳大利亞莫納什大學研究團隊的這項研究通過構建JARID2 K116R、PALI1 K1241R及雙突變小鼠模型，揭示了PRC2輔助亞基通過H3K27me3模擬機制限制 多梳 結構域過度擴散的關鍵功能。研究首先證實JARID2和PALI1通過其效應賴氨酸（K116/K1241）模擬H3K27me3，與PRC2核心亞基EED結合并別構激活PRC2的甲基轉移酶活性。令人意外的是，將這些位點突變為精氨酸（R）后，小鼠并未出現PRC2功能喪失的表型，反而表現出 多梳 功能增強：Hox基因激活延遲、腰椎向胸椎轉化的骨骼同源轉換異常。機制研究發現，在JARID2 K116R或PALI1 K1241R突變的胚胎干細胞中，H3K27me3水平顯著升高，不僅富集于PRC2靶基因，還異常擴散至非目標基因和基因間區域，導致 多梳 結構域邊界失控；而雙突變則進一步加劇H3K27me3的擴散范圍和骨骼表型嚴重程度。通過ChIP-seq和超分辨率顯微鏡分析，研究證實突變導致PRC2在非靶標區域的異常駐留和H3K27me3的過度沉積。基于此，研究提出一個顛覆傳統認知的模型：在 多梳 結構域建立初期，JARID2和PALI1的H3K27me3模擬功能確實協助PRC2啟動修飾沉積；但當結構域形成后，這一模擬機制轉而與內源性H3K27me3競爭結合EED的別構中心，從而作為“分子剎車”抑制PRC2的正反饋循環，防止抑制標記無限蔓延。該研究首次在體內證實了H3K27me3模擬機制的生理功能是限制而非促進PRC2活性，為理解 多梳 系統如何維持抑制狀態與防止異常沉默之間的平衡提供了全新視角。

圖二 PRC2輔助亞基通過模擬H3K27me3限制多梳結構域擴散

兩項研究分別揭示了 多梳 系統通過CBX2相分離啟動沉默結構域組裝以及通過JARID2/PALI1的H3K27me3模擬機制作為“分子剎車”限制其過度擴散的雙重調控機制，共同闡明了表觀遺傳系統如何精確平衡抑制狀態的建立與邊界維持，為理解發育調控及 多梳 相關疾病的分子基礎提供了全新視角。

https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(26)00104-8

https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(26)00125-5

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