Science子刊：新一代“裝甲型”CAR-T，為實體瘤治療帶來新突破

近日，來自UCLA的科學家團隊開發出了新一代CAR-T細胞療法，其能夠攻破免疫抑制性的腫瘤微環境。通過讓CAR-T細胞具備阻斷VEGF的能力，研究人員讓這些經過工程改造的免疫細胞不僅能直接攻擊癌細胞，還能破壞腫瘤的防御機制，并恢復免疫系統反擊的能力。

在使用膠質母細胞瘤和卵巢癌小鼠模型進行的臨床前研究中，這種“裝甲型”CAR-T細胞表現優于傳統CAR-T細胞，以及傳統CAR-T細胞+VEGF單抗聯合療法。“裝甲型”CAR-T顯著抑制腫瘤生長，并延長了生存期。這些最新成果于3月4日發表在Science Translational Medicine雜志上。

盡管諸如bevacizumab在內的VEGF阻斷藥物已被用于治療多種癌癥，但它們的療效往往有限，且可能伴有全身性副作用。VEGF是一種由許多腫瘤以及腫瘤周圍的結締組織所產生的一種蛋白質。它能促進新血管的生長，有助于癌細胞在低氧環境中存活，并增強腫瘤抵御免疫攻擊的防護屏障。

在這項最新研究中，UCLA的研究團隊開發出了一種不同的方法，該方法能夠在腫瘤內部直接抑制VEGF，同時增強CAR-T細胞的抗癌能力。

具體來說，研究人員對 CAR-T 細胞進行了改造，使其能夠分泌一種小型抗體片段（scFv），該片段能夠特異性地阻斷VEGF。由于 CAR-T 細胞會在腫瘤環境中局部增殖，因此這種設計將VEGF阻斷scFv集中在腫瘤內部及周邊區域，以發揮其阻斷 VEGF 的作用。

CAR-T細胞治療后小鼠膠質瘤腫瘤中的血管（紅色部分）（來源：Chen Lab）。

在卵巢癌小鼠模型中，他們發現這種“裝甲型”CAR-T 細胞比常規的 CAR-T 細胞療法更能有效地抑制腫瘤生長，并且增加了長期存活小鼠的數量。在使用人類卵巢腫瘤的模型中，VEGF阻斷CAR-T細胞不僅延長了生存期，還提升了干擾素-γ的水平，這種細胞因子有助于免疫系統攻擊癌細胞。

在多種高度侵襲性膠質瘤模型中，“裝甲型”CAR-T 細胞在63%至88%的小鼠體內成功消除腫瘤（常規CAR-T細胞治療，0%-38%完全緩解）。

與傳統的抗VEGF藥物不同，這種經過工程改造的CAR-T細胞能夠動態地將VEGF阻斷劑遞送到最需要的地方。盡管這項研究仍處于早期階段，但其為CAR-T更加有效地治療實體瘤提供了新的策略，有望極大地擴大 CAR-T 療法在實體瘤治療領域的應用范圍。

“這是朝著CAR-T 有效治療實體瘤邁出的令人振奮的一步。”領導該研究的 Yvonne Chen教授說道。

參考資料：

[1]https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adw9286

[2]https://www.uclahealth.org/news/release/ucla-researchers-engineer-car-t-cells-target-hard-treat

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