Adv Sci丨王凱元、尹毅青，羅裕輝：GPR37激活經抑制破骨細胞生成和神經元過度興奮緩解骨癌疼痛

骨轉移是晚期肺癌、乳腺癌等惡性腫瘤的常見并發癥，約60-84%的患者會因溶骨性病變引發骨癌痛（Bone Cancer Pain, BCP）。目前臨床治療（如阿片類藥物 、雙膦酸鹽 ） 等僅針對單一機制，鎮痛效果有限 且可能加速腫瘤進展。G蛋白偶聯受體37（GPR37）在神經和免疫系統中廣泛表達，研究表明通過神經保護素D1（NPD1）或青蒿琥酯（ARU）激活GPR37可顯著提高 體外培養的腹膜巨噬細胞的吞噬活性 ， 進一步 緩解炎癥性疼痛和感染性疼痛，但其在BCP中的作用尚未明確。

天津醫科大學腫瘤醫院王凱元、尹毅青團隊與深圳大學羅裕輝團隊合作 于Advanced Science發表了 題為：GPR37 Activation Alleviates Bone Cancer Pain via the Inhibition of Osteoclastogenesis and Neuronal Hyperexcitability的文章，揭示了GPR37作為骨轉移患者癌痛治療新靶點的潛力。

研究發現，向骨癌痛小鼠模型單次鞘內注射NPD1或ARU后，Von Frey測試及丙酮響應實驗顯示GPR37被激活后的0.5、1、3和5小時疼痛顯著減輕；連續12天腹腔注射后， 于第7、1 0 、1 4 天 行為學測試表明NPD1 或 ARU治療顯著減輕了機械性異常痛，曠場實驗證明 相較于造模組， 治療組的運動距離和速度 顯著增加 。 結果顯示，GPR37激動劑可快速、持續性緩解骨癌痛并恢復運動功能。

為驗證NPD1和ARU的保護作用是否依賴于GPR37， 研究者將LLC細胞植入野生型（WT）小鼠和GPR37敲除 ( Gpr37 -/- ) 小鼠來構建BCP模型,在腫瘤接種后第3至14天靜脈注射載體或NPD1。 結果表明NPD1在WT小鼠中顯著減輕機械痛和冷痛，但在 Gpr37 -/- 小鼠中無緩解作用。進一步研究發現BCP小鼠背根神經節（DRG）中GPR37表達增加，通過RNAscope和免疫染色檢測了BCP小鼠DRG中GPR37的表達 ，與 對照小鼠相比，BCP小鼠DRG神經元中GPR37 mRNA表達顯著增加。 在該結果基礎上，研究者利用膜片鉗技術發現NPD1和ARU通過GPR37直接降低了BCP小鼠DRG神經元的高興奮性。

研究團隊深入探究了GPR37激活對破骨細胞分化的調控機制。免疫染色證實GPR37在小鼠單核/巨噬細胞系RAW 264.7細胞和骨髓來源巨噬細胞（BMDM）中高表達，這些細胞是破骨前體細胞。在LLC骨癌模型中，連續NPD1或ARU治療顯著減少了腫瘤股骨遠端的破骨細胞數量，血清骨吸收標志物CTX-I水平也顯著降低 ，這表明NPD 1 和ARU通過直接抑制癌癥誘導的破骨細胞生成來抑制溶解性骨破壞 。

體外實驗進一步揭示， NPD1或ARU處理顯著抑制了TRAP陽性多核破骨細胞的形成，這種抑制作用完全依賴于GPR37。機制研究 發現 NPD1和ARU與巨噬細胞中GPR37結合后，顯著促進抗炎細胞因子IL-10的釋放 ， 使用IL-10中和抗體可逆轉ARU對破骨細胞分化的抑制作用，證實IL-10是GPR37激活抑制破骨細胞生成的關鍵介質。

研究揭示了GPR37激活的雙重作用機制：在巨噬細胞中，NPD1或ARU作用于GPR37，通過募集β-arrestin 2促進IL-10的釋放，進一步抑制癌癥誘導的破骨細胞生成；在DRG神經元和脊髓背角傳入末端，GPR37直接 激活以 β-arrestin 2依賴的方式抑制動作電位放電和sEPSCs頻率，從而抑制癌癥誘導的神經元興奮性。

研究者測量了骨轉移癌癥患者血漿中的內源性NPD1水平，發現其與疼痛強度和骨吸收標志物CTX- Ⅰ 呈負相關。血漿NPD1水平可作為評估轉移性癌癥患者骨破壞程度的潛在標志物。

文章揭示了GPR37在巨噬細胞和骨髓細胞中作為破骨前細胞在調節破骨細胞分化中的作用。GPR37通過釋放IL-10抑制TME中破骨細胞的過度激活，從而減輕了癌癥誘導的骨破壞。此外，作者發現β-arrestin 2是促進IL-10釋放和抑制破骨細胞的重要下游介質。這些發現突出了β-arrestin 2在調節免疫反應和傷害感受中的作用，并完成了GPR37信號通路在調節癌癥相關骨痛中的信號級聯。

本研究發現NPD1或ARU激活GPR37可以減輕急性和持續性BCP，GPR37的激活也可以防止癌癥引起的骨破壞，這些發現表明GPR37是BCP外周和中樞機制結合的常見治療點，在骨轉移疼痛方面有很好的應用前景。NPD1可以減輕骨痛和骨破壞，在骨轉移的癌癥患者中血漿內源性NPD1水平與疼痛強度呈負相關，血漿NPD1水平可作為評估轉移性癌癥患者骨破壞程度的潛在標志物。

原文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202417367

制版人：十一

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