Cell | 中國博后一作！酮體β-羥基丁酸助力CAR-T細胞代謝，增強抗癌療效

腫瘤免疫治療領域近日迎來一項突破性發(fā)現(xiàn)：生酮飲食誘導產(chǎn)生的酮體代謝物β-羥基丁酸（BHB）能夠顯著增強CAR-T細胞的抗腫瘤功能。CAR-T細胞療法雖然在血液腫瘤治療中取得了矚目成就，但仍有相當比例的患者無法獲得持久緩解。近年來，飲食等生活方式因素對免疫治療效果的影響逐漸受到關注，但其背后的具體機制尚不清楚。

2026年3月7日，發(fā)表于《Cell》雜志的一項研究中，美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫(yī)學院免疫治療中心Marco Ruella團隊與斯坦福大學病理系Maayan Levy團隊合作，完成了題為《β-羥基丁酸增強CAR-T細胞在癌癥中的代謝適應性》的研究。該研究通過系統(tǒng)的飲食篩選、代謝組學分析和分子機制探索，揭示了BHB通過改善CAR-T細胞代謝功能來提升抗腫瘤效果的關鍵機制。博士后Liu Shan為論文第一作者。

研究團隊首先在B細胞淋巴瘤小鼠模型中比較了六種不同飲食對CAR-T細胞療效的影響。結果發(fā)現(xiàn)，與對照組飲食相比，生酮飲食喂養(yǎng)的小鼠在接受CAR-T細胞治療后，腫瘤控制效果和總體生存率顯著改善。進一步分析顯示，生酮飲食組小鼠血清中的BHB水平明顯升高。當研究者將這些富含BHB的血清添加到CAR-T細胞培養(yǎng)體系中時，CAR-T細胞的增殖能力顯著增強。在體外實驗中，只有BHB能夠促進CAR-T細胞增殖，而其他生酮飲食富集的代謝物如二十二烷酸、α-亞麻酸等均無此效果。

為了追蹤BHB在CAR-T細胞中的代謝路徑，研究者使用碳同位素標記技術進行示蹤實驗。結果顯示，當CAR-T細胞同時接觸標記的葡萄糖和BHB時，來自葡萄糖的碳主要進入乳酸生成途徑，而來自BHB的碳則優(yōu)先富集在三羧酸循環(huán)的中間代謝物中，包括延胡索酸和α-酮戊二酸。動力學分析表明，BHB在10分鐘內就能快速進入細胞，其碳原子更多地整合到檸檬酸和谷氨酸等三羧酸循環(huán)關鍵代謝物中。細胞能量代謝分析進一步證實，BHB處理能夠顯著提高CAR-T細胞的耗氧率、最大呼吸能力和線粒體ATP產(chǎn)量。

通過單細胞RNA測序分析，研究團隊發(fā)現(xiàn)BHB處理的CAR-T細胞中，具有細胞毒功能的GZMB陽性CD8陽性T細胞和高增殖活性的MK167高表達CD4/CD8陽性T細胞比例明顯增加。這些功能活躍的CAR-T細胞亞群中，編碼線粒體呼吸鏈復合物亞基的基因表達顯著上調，而耗竭相關基因表達降低。進一步通過ATAC-seq、RNA-seq和CUT&Run等多組學分析，研究團隊發(fā)現(xiàn)BHB處理誘導了CAR-T細胞全局性的染色質可及性改變和表觀遺傳重編程，特別是與氧化磷酸化和T細胞效應功能相關的基因組區(qū)域變得更為開放。值得注意的是，三種組學分析共同指向HPGD基因的上調，該基因編碼的酶能失活免疫抑制分子前列腺素E2，提示BHB可能通過這一機制解除腫瘤微環(huán)境的免疫抑制。

為了驗證BHB作用的特異性，研究者構建了Bdh1基因敲除的CAR-T細胞。Bdh1是酮體代謝的關鍵酶。實驗表明，當從飲食或外源補充BHB時，野生型CAR-T細胞功能顯著增強，而Bdh1敲除的CAR-T細胞則完全喪失了對BHB的響應能力。在黑色素瘤和胰腺癌等多個小鼠腫瘤模型中，BHB補充均能增強CAR-T細胞的浸潤和抗腫瘤效果，且這種增強作用依賴于完整的酮體代謝通路。

最后，研究團隊在健康志愿者中開展前瞻性觀察研究。志愿者單次口服30克BHB后，90分鐘內其外周血T細胞的耗氧率、最大呼吸能力和備用呼吸容量均顯著提高。活細胞成像顯示，BHB攝入后T細胞的線粒體膜電位升高，表明線粒體功能增強。更重要的是，研究者回顧性分析了接受CAR-T治療的淋巴瘤患者血清樣本，發(fā)現(xiàn)血清BHB水平較高的患者往往表現(xiàn)出更好的CAR-T細胞擴增。為期兩周的BHB補充安全性評估顯示，志愿者各項代謝指標均未見異常偏離，提示BHB干預具有良好的安全性。

這項研究不僅揭示了飲食-代謝物-免疫治療之間聯(lián)系的關鍵分子機制，更為提升CAR-T療法效果提供了簡便易行的新策略。基于這些發(fā)現(xiàn)，研究團隊已啟動BHB補充聯(lián)合CAR-T治療的臨床試驗，為改善癌癥免疫治療效果開辟了新途徑。

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