Sci China Life Sci | WTAP通過m6A甲基化調(diào)控PDE6B、REEP6和RDH12翻譯維持視網(wǎng)膜感光細(xì)胞功能

遺傳性視網(wǎng)膜疾病（IRDs）是全球視力損傷的重要原因，盡管基因檢測(cè)技術(shù)飛速發(fā)展，仍有大量患者的致病機(jī)制不明，臨床治療手段有限。近年來，以m6A修飾為代表的表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)成為生命科學(xué)的研究熱點(diǎn)，但在眼科領(lǐng)域，其如何調(diào)控視網(wǎng)膜發(fā)育與功能仍有待深入挖掘。

電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院·四川省人民醫(yī)院朱獻(xiàn)軍教授、楊正林院士、楊業(yè)明副教授團(tuán)隊(duì)近日發(fā)表了題為“WTAP mediated m6A methylation modulates retinal photoreceptor function via facilitating of REEP6, PDE6B and RDH12 translation”的論文。該研究利用多種條件性敲除小鼠模型、多組學(xué)聯(lián)合篩選及基因治療手段，系統(tǒng)闡明了WTAP在視網(wǎng)膜穩(wěn)態(tài)中的核心作用，并基于此探索了視網(wǎng)膜退行性病變的創(chuàng)新治療途徑。

研究團(tuán)隊(duì)首先發(fā)現(xiàn)，WTAP在視網(wǎng)膜各層廣泛表達(dá)。通過構(gòu)建視桿細(xì)胞特異性敲除小鼠（WtapRKO），研究人員觀察到小鼠視功能顯著下降（ERG反應(yīng)減弱），并伴隨進(jìn)行性的視網(wǎng)膜變性和光感受器細(xì)胞丟失。同時(shí)，視錐細(xì)胞特異性敲除（WtapCKO）也證實(shí)了WTAP對(duì)于視錐細(xì)胞存活同樣必不可少。

在分子水平上，研究人員發(fā)現(xiàn)，缺失WTAP會(huì)導(dǎo)致MTC復(fù)合體成員表達(dá)下調(diào)，最終引起視網(wǎng)膜整體m6A水平下降。通過多組學(xué)關(guān)聯(lián)分析，研究團(tuán)隊(duì)鎖定了三個(gè)關(guān)鍵靶基因：Pde6b、Reep6和Rdh12。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，WTAP可介導(dǎo)其在3’UTR區(qū)域發(fā)生m6A修飾，并通過增強(qiáng)mRNA穩(wěn)定性和提升翻譯效率，確保這些關(guān)鍵蛋白在感光細(xì)胞中的正常表達(dá)。而突變3’UTR上的m6A位點(diǎn)后，WTAP對(duì)其翻譯的促進(jìn)作用完全消失。以上結(jié)果表明WTAP主要通過對(duì)Pde6b、Reep6和Rdh12的3’UTR進(jìn)行m6A修飾從而維持其在視網(wǎng)膜中正常表達(dá)。

為探索治療途徑，研究團(tuán)隊(duì)采用了兩種策略回補(bǔ)WTAP表達(dá)：首先通過構(gòu)建WTAP過表達(dá)小鼠，與WtapRKO小鼠雜交后，特異性恢復(fù)視桿細(xì)胞中的WTAP表達(dá)，使得PDE6B/REEP6/RDH12蛋白水平顯著恢復(fù)，視網(wǎng)膜退化表型得到明顯改善。此外，通過視網(wǎng)膜下注射AAV介導(dǎo)的WTAP過表達(dá)病毒，治療小鼠ERG振幅顯著回升，ONL厚度增加，光感受器細(xì)胞層厚度得到長(zhǎng)期維持。這兩種途徑均表明了WTAP增補(bǔ)在相關(guān)疾病中的潛在治療價(jià)值。

綜上，該研究該不僅確立了WTAP介導(dǎo)的m6A修飾在視網(wǎng)膜中的重要功能，同時(shí)揭示了WTAP-m6A軸通過特異性調(diào)控PDE6B、REEP6和RDH12的翻譯效率，維持視網(wǎng)膜感光細(xì)胞功能和存活的關(guān)鍵機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)不僅闡明了m6A表觀遺傳修飾在視網(wǎng)膜疾病調(diào)控中的新機(jī)制，也為相關(guān)疾病提供了潛在治療靶點(diǎn)。

原文鏈接：https://www.sciengine.com/SCLS/doi/10.1007/s11427-025-3250-8。

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