Med?|?柴人杰/齊潔玉/賀祖宏利用堿基編輯技術實現(xiàn)DFNB9小鼠聽力逆轉，拓寬遺傳性耳聾治療窗口

聽力損失是全球最常見的感官障礙之一，目前影響著全球約 15 億人【1】。 約 4.3 億人（含 3400 萬兒童）患有致殘性聽力損失。在聽力損失的致病因素中，基因突變占比超半數(shù)，而 常染色體隱性遺傳性聽力損失 是最主要的遺傳類型，占遺傳性非綜合征型病例的 80%【2,3】。 OTOF 作為經(jīng)典的致聾基因，其編碼的 OTOF 蛋白是耳蝸內(nèi)毛細胞帶狀突觸突觸小泡胞吐的關鍵分子，在聽覺毛細胞與螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的突觸傳遞中發(fā)揮核心作用【4,5】。 OTOF 基因突變是先天性聽覺神經(jīng)病譜系障礙 （ Auditory Neuropathy Spectrum Disorder ， ANSD ） 的主要病因。 ，攜帶純合 OTOF 突變的患者多表現(xiàn)為雙側重度語前聾，目前已發(fā)現(xiàn)超 200 種 OTOF 突變可引發(fā)聽力損失 。

針對 OTOF 突變導致的 DFNB9 型遺傳性耳聾，現(xiàn)有干預手段存在明顯局限：人工耳蝸需終身維護且有創(chuàng)，基因增強療法無法直接糾正致病突變，療效可能隨時間下降； RNA 編輯雖能改善聽力，卻無法實現(xiàn) DNA 水平的永久修復。而 DNA 堿基編輯憑借高特異性和修復持久性的優(yōu)勢，成為遺傳性耳聾治療的潛在新策略【6-9】。此前已有研究利用堿基編輯恢復了 多種 耳聾小鼠的聽力 ，包括 DFNB9 ，但研究以出生后 0-21 天的斷奶前小鼠為模型 。 該階段小鼠耳蝸的成熟度僅對應人類胚胎發(fā)育階段，與人類出生即成熟的耳蝸發(fā)育特征存在顯著差異【10】，極大限制了研究的臨床轉化價值。

近日，東南大學柴人杰教授 聯(lián)合北京理工大學齊潔玉教授 、 東南大學賀祖宏教授 在 Cell Press 細胞出版社醫(yī)學旗艦刊Med上 在線發(fā)表了題為Precise and efficient DNA base editing restores normal hearing in adult DFNB9 mouse model的研究論文 。該研究成功篩選出高效腺嘌呤堿基編輯器Nme2ABE8e，實現(xiàn)了對致病性Otofc.2815C>T突變的精準糾正，證實堿基編輯技術對成年DFNB9小鼠的聽力修復效果，且明確該療法具有寬治療時間窗口、高安全性和良好的臨床轉化潛力，為遺傳性耳聾的成年患者治療帶來了新希望。

研究團隊篩選并優(yōu)化多款腺嘌呤堿基編輯器后，確定 Nme2ABE8e 對 DFNB9 致病突變具有最優(yōu)的靶向編輯效率和特異性。該編輯器可成功恢復成年 DFNB9 小鼠的 OTOF 蛋白表達與耳蝸內(nèi)毛細胞突觸連接， 1 月齡 DFNB9 模型 小鼠接受治療后聽力快速恢復至近野生型水平，且改善效果至少持續(xù) 6 個月； 2 、 3 、 4 月齡的成年 DFNB9 模型 小鼠接受治療后，聽力也均得到顯著改善，證實該堿基編輯療法具備 遠超現(xiàn)有研究的寬治療時間窗口 。 此外，安全性評估證實， Nme2ABE8e 對聽覺、運動或記憶功能均無不良影響。 上述研究 充分證實了 Nme2ABE8e 堿基編輯療法的安全性 與有效性， 打破 了 年齡限制，拓寬遺傳性耳聾基因治療 的潛在 受益 群體 。

圖 1 ： DNA 堿基編輯治療 DFNB9 策略示意圖 。

此前的遺傳性耳聾基因治療研究多聚焦于新生兒或幼齡動物模型，而本研究首次證實堿基編輯技術對成年 DFNB9 小鼠的聽力修復效果，打破了遺傳性耳聾基因治療的年齡限制，為那些錯過新生兒篩查、未接受早期干預的成年聽力損失患者帶來了重獲新聲的可能，拓寬了基因治療的受益人群。該研究不僅證實了 DNA 堿基編輯療法治療 DFNB9 型遺傳性耳聾的安全性和有效性，更明確了其寬治療時間窗口和跨物種的臨床轉化潛力，為遺傳性耳聾的成年患者基因治療提供了全新的策略和科學依據(jù)，也為其他單基因遺傳性感官障礙的治療提供了重要參考。

東南大學柴人杰教授，北京理工大學齊潔玉教授，東南大學賀祖宏教授為 該論文的 共同通訊作者。東南大學博士研究生張紫雨 和 王嫚，東南大學附屬中大醫(yī)院談方志副研究員，東南大學博士后張李燕為 該論文的 共同第一作者。

原文鏈接：https://www.cell.com/med/fulltext/S2666-6340(26)00004-8

東南大學柴人杰實驗室自 201 3 年成立以來，專注于 聽覺器官的替代與修復 。團隊長期招聘博士后、特聘副研究員和研究員，熱誠歡迎有 基因組 學、分子生物學 、 生物信息學 、人工智能、組織工程學 等背景的人才加入。

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制版人：十一

參考文獻

1. World Health Organization. Deafness and hearing loss. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/deafness-and-hearing-loss .

2. Rennels , M., and Pickering, L.K. (2005). Sensorineural hearing loss in children . Lancet 365, 2085–2086. 10.1016/S0140-6736(05)66724-4.

3. Morton, C.C., and Nance, W.E. (2006). Newborn hearing screening--a silent revolution . N. Engl. J. Med. 354, 2151–2164. 10.1056/NEJMra050700.

4. Vona , B., Rad, A., and Reisinger, E. (2020). The Many Faces of DFNB9: Relating OTOF Variants to Hearing Impairment. Genes (Basel) 11, 1411. 10.3390/genes11121411 .

5. Roux, I., et al. (2006). Otoferlin, defective in a human deafness form, is essential for exocytosis at the auditory ribbon synapse. Cell 127, 277–289. 10.1016/j.cell.2006.08.040 .

6 . Peters, C.W., et al. (2023). Rescue of hearing by adenine base editing in a humanized mouse model of Usher syndrome type 1F. Mol. Ther . 31, 2439–2453. 10.1016/j.ymthe.2023.06.007.

7. Yeh, W.H., Shubina-Oleinik , O., Levy, J.M., Pan, B., Newby, G.A., Wornow , M., Burt, R., Chen, J.C., Holt, J.R., and Liu, D.R. (2020). In vivo base editing restores sensory transduction and transiently improves auditory function in a mouse model of recessive deafness. Sci. Transl. Med. 12, eaay9101. 10.1126/ scitranslmed.aay 9101 .

8. Xue, Y., et al. (2022). Gene editing in a Myo6 semi-dominant mouse model rescues auditory function. Mol. Ther . 30, 105–118. 10.1016/j.ymthe.2021.06.015.

9. Cui, C., et al. (2025). A base editor for the long-term restoration of auditory function in mice with recessive profound deafness. Nat. Biomed. Eng. 9, 40–56. 10.1038/s41551-024-01235-1.

10. Moore, J.K., and Linthicum, F.H. Jr (2007). The human auditory system: a timeline of development. Int. J. Audiol . 46, 460–478. 10.1080/14992020701383019 .

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