JCI丨揭示“炎癥消退”程序如何通過?C1q?靶向?T?細(xì)胞線粒體代謝，提出治療新策略

三陰性乳腺癌（ TNBC ）因其高度的異質(zhì)性和復(fù)雜的免疫微環(huán)境，一直是乳腺癌治療中的 “ 硬骨頭 ” 。盡管近年來化療聯(lián)合免疫治療（如 PD-1 抑制劑）在臨床應(yīng)用中取得了突破，但仍有大量患者面臨原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥的困境。既往研究多聚焦于腫瘤細(xì)胞自身的基因突變，而對于腫瘤微環(huán)境（ TME ）如何通過代謝重塑與免疫細(xì)胞 “ 合謀 ” 誘導(dǎo)耐藥，尤其是非炎癥通路在其中的作用，仍存在許多未解之謎。

近日，貝勒醫(yī)學(xué)院的張翔（Xiang H.-F. Zhang）團(tuán)隊(duì)在Journal of Clinical Investigation上發(fā)表了題為Inflammation- and resolution-programmed myeloid circuits govern therapeutic resistance in epithelial and mesenchymal triple-negative breast cancer的最新研究論文 。該研究深入解析了TNBC兩種截然不同的髓系免疫回路，揭示了“炎癥消退”程序如何通過C1q靶向T細(xì)胞線粒體代謝，從而精準(zhǔn)誘導(dǎo)治療耐藥，并提出了針對ELOVL5的通用治療新策略。

研究團(tuán)隊(duì)首先通過對接受化療聯(lián)合免疫治療的 TNBC 患者進(jìn)行單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析，發(fā)現(xiàn)耐藥腫瘤中存在兩種互斥的髓系細(xì)胞富集模式：一種是以中性粒細(xì)胞和促炎巨噬細(xì)胞為特征的 “ 炎癥軸 ” ；另一種則是以 TREM2 + C1q + 巨噬細(xì)胞為特征的 “ 炎癥消退軸 ” 。這種髓系回路的分化與腫瘤自身的上皮 - 間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（ EMT ）狀態(tài)密切相關(guān) 。上皮樣腫瘤往往維持著高水平的炎癥反應(yīng)，而間充質(zhì)樣腫瘤則通過劫持 “ 炎癥消退 ” 程序來構(gòu)建免疫抑制微環(huán)境 。

在機(jī)制層面，間充質(zhì)樣耐藥細(xì)胞表現(xiàn)出明顯的脂質(zhì)代謝重塑，其細(xì)胞膜富集了 omega-3 多不飽和脂肪酸 。當(dāng)這些細(xì)胞在治療壓力下發(fā)生凋亡時，巨噬細(xì)胞通過 “ 胞葬作用 ” 攝取其碎片，產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物消退素 RvD1 會誘導(dǎo) TREM2 + C1q + 巨噬細(xì)胞的大量產(chǎn)生 。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這些巨噬細(xì)胞分泌的 C1q 會進(jìn)入 CD8 + T 細(xì)胞，并與線粒體受體 C1QBP 結(jié)合，干擾線粒體的 動態(tài)過程 ，導(dǎo)致 T 細(xì)胞線粒體腫脹、氧化磷酸化受損 。這種從脂質(zhì)代謝到線粒體功能障礙的跨細(xì)胞調(diào)控，最終使 T 細(xì)胞喪失了殺傷腫瘤的能力 。

值得注意的是，這項(xiàng)工作與該團(tuán)隊(duì)去年發(fā)表在 Immunit y 上的研究形成了完美的邏輯閉環(huán)，共同確立了 “ 受阻的傷口愈合 ” （ Trapped Wound Healing ）這一 全新 概念 。上皮樣 TNBC 利用 omega-6 脂肪酸代謝模擬了傷口愈合早期的 “ 炎癥階段 ” ， 而 間充質(zhì)樣 TNBC 則利用 omega-3 脂肪酸代謝模擬后期的 “ 消退階段 ” 。研究團(tuán)隊(duì)鑒定出脂肪酸延長酶 ELOVL5 是這兩條路徑共同的代謝樞紐，通過敲低 ELOVL5 可以顯著逆轉(zhuǎn)耐藥，為臨床上不同亞型的 TNBC 患者提供了統(tǒng)一的潛在治療靶點(diǎn) 。

貝勒醫(yī)學(xué)院的于力群博士和 Charlotte Rivas 博士為論文的共同第一作者。 張翔教授 為通訊作者。

原文鏈接：https://www.jci.org/articles/view/198815

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