王建寧教授、李妍教授：守“藥”素之源，控波動之險，助力NTIDs精細化管理及全程風險防控

器官移植術后，免疫抑制治療已邁入慢病化管理階段，其長期用藥的安全性、連續性與精準度，直接決定著患者的遠期生存質量。治療藥物監測（TDM）作為?期用藥管理的核心支撐，其監測結果的可靠性、準確性，首要依賴于藥物本身的品質與穩定性。原研藥憑借嚴格的生產標準與精準的晶型輔料控制，在藥代動力學穩定性與產品一致性上具備優勢，這正是精準識別患者個體差異的關鍵前提。

基于此，醫脈通特邀山東第一醫科大學第一附屬醫院王建寧教授與李妍教授圍繞原研藥對TDM可靠性的源頭保障、換藥期間的監護要點及窄治療指數藥物（NTIDs）的風險防控等核心議題，就提升長期免疫抑制治療規范化水平、保障用藥安全性分享真知灼見，以期為臨床實踐提供參考。

1.

對于他克莫司等NTIDs，臨床需長期使用TDM指導其劑量調整，而TDM結果的解讀需考慮藥物制劑因素。從藥學角度看，原研藥嚴格的生產標準如何從源頭保障其藥代動力學的穩定性，從而為我們提供更可靠、可重復的TDM監測基礎？

李妍 教授

原研藥從生產源頭上鎖定了藥代動力學的穩定性，其優勢具體如下：

首先，原研藥擁有嚴苛且閉環的質量控制體系。在其研發與生產過程中，企業對原料藥的晶型、粒度、輔料配比及生產工藝等關鍵屬性進行了系統性的篩選與驗證，并遵循嚴格的質控標準，確保不同批次間產品的理化性質高度一致。這種批間一致性是藥代動力學行為可預測的物質基石。以免疫抑制劑他克莫司為例，原研藥采用了獨特的無定形固體分散體（ASD）技術，通過將藥物以無定形狀態穩定分散于聚合物載體中，提高了活性成分的溶出速率、溶液中的沉淀抑制以及儲存時的物理穩定性1，即使在40℃/75%相對濕度的嚴苛條件下仍能保持分子狀態穩定2。

其次，正是這種卓越的理化性質穩定性，決定了藥物在體內的溶出與吸收過程具有高度的可預測性。例如，原研藥在不同pH值環境下保持穩定的溶出曲線，確保了藥物在胃腸道釋放速度的恒定，從而使血藥濃度-時間曲線，包括曲線下面積、峰濃度等關鍵藥代動力學指標在不同批次間的波動很小。

最終，這種穩定的藥動學行為為TDM的精準解讀提供了“干凈”的信號。當藥物自身的批間變異被降至最低時，TDM的濃度變化才能真實地反映患者機體對藥物的處置狀態，而非制劑本身波動造成的干擾。這使得臨床藥師能夠更精準地鑒別濃度異常的原因究竟源自患者的代謝變化、用藥依從性還是疾病狀態改變，從而支持更精準、安全的劑量決策，這對于他克莫司等治療窗窄、個體差異大的藥物在長期治療中的精細化管理至關重要。

2.

在排除制劑因素后，TDM變化如何更準確地反映患者生理狀態變化，從而為長期個體化治療策略的制定提供支持？

王建寧 教授

排除制劑因素對藥代動力學行為的干擾，TDM監測到的濃度變化才能真正成為反映患者自身生理與病理狀態變化的“窗口”，這是釋放TDM臨床價值的前提，也是長期用藥，尤其是NTIDs需強調制劑一致性的原因。

當通過選用高質量原研藥排除制劑因素后，TDM監測便能精準捕捉到患者因肝腎功能波動、代謝酶活性改變、合并用藥影響或用藥依從性變化等個體因素引起的真實暴露水平變化。此時，TDM結果的臨床解讀路徑變得清晰而可靠：若他克莫司的谷濃度持續高于目標范圍，提示藥物暴露過量，需及時下調劑量以規避腎毒性與神經毒性等不良反應；若濃度低于目標范圍，則提示免疫抑制不足，需適當上調劑量以確保抗排斥療效。

3.

長期治療中，TDM數據積累了個體化的藥代動力學特征。若中途換用仿制藥，如何通過等效性驗證來確認個體藥代特征的?致性，并從藥學監護角度做好轉換期間的風險溝通、密切監測與?藥重整，保障治療的平穩性與安全性？

李妍 教授

基于原研藥建立的個體化藥代動力學特征，是長期治療管理的基石。若中途換?仿制藥，即便活性成分相同，不同藥品在處方組成、生產工藝及溶出行為等方面的差異，仍可能導致血藥濃度波動，需重新確立個體化治療目標，采取系統性的藥學監護策略。

首先，充分的風險告知與換藥原則是前提：對于NTIDs，臨床研究已提示并非所有藥物都適合常規的仿制藥替代。醫生和藥師應重點關注原研與仿制藥、以及不同仿制藥之間的轉換問題。若確需換藥，必須重新監測血藥濃度，根據結果調整方案。

其次，強化個體化用藥監測是關鍵：換藥前需記錄穩定的血藥濃度作為基線數據，換藥后進入強化監測階段，連續評估谷濃度是否保持一致。

最后，實施精細化的劑量調整是保障：換藥后應遵循“小幅度、分次調整”的原則，直至血藥濃度重新穩定達標。同時需對患者進行充分用藥教育，強調不可自行更換品牌或調整劑量，嚴格遵循監測方案。

因此，對于NTIDs的長期治療，必須堅持“謹慎換藥”原則，盡量維持同一品牌制劑的持續治療，以保障治療的平穩性與安全性。

4.

NTIDs劑量或濃度微小變化即可帶來風險，當前國內在仿制藥替代、帶量采購等政策實施中仍存在監管完善空間。從臨床安全與TDM管理?度，您認為應如何完善NTIDs的替代管理、上市后監測與風險防控體系？

王建寧 教授

NTIDs的特殊性在于，其劑量或血藥濃度的微小波動都有可能導致療效喪失或嚴重不良反應。在當前仿制藥替代與帶量采購政策并行的背景下，亟待構建更為嚴格、精細化的風險防控體系。

首先，建立NTIDs專用目錄與風險分級管理制度是首要抓手。我國尚處于體系完善階段，亟需參照國際通行標準，例如美、日等國采用的明確清單管理，借鑒國際成熟經驗，明確高風險品種清單，規范替代流程，堅持“醫師主導、患者知情同意”原則，杜絕強制自動替換，建?科學的分級替代制度，從而為個體化治療守住制度底線。

其次，優化集中采購政策設計是關鍵保障。對于納入集采的NTIDs，應同步開展真實世界評估，政策規則需為個體化治療預留空間，避免因“一刀切”式替代引發血藥濃度劇烈波動。原研他克莫司已被納入山東省集采目錄，這一舉措既滿足了臨床治療中對血藥濃度穩定性的高要求，進一步降價也為移植術后患者免疫抑制方案的精細化管理提供了更有力的用藥保障。

再次，強化上市后全鏈條監測是風險預警的核心。應建立NTIDs專項監測網絡，重點追蹤品牌替換后的血藥濃度變化及不良事件，實現風險的早識別、早預警、早干預。

最終，推動多部門協同治理是系統化防控的落腳點。藥監、醫保、臨床、藥學等多方需聯動發力，進一步提升生物等效性評價標準，完善不良反應直報與應急處理機制，真正將NTIDs的安全性置于優先位置，全力保障器官移植、癲癇、心血管疾病等長期用藥患者的治療平穩性與安全性。

專家簡介

王建寧 教授

• 山東第一醫科大學第一附屬醫院（山東省千佛山醫院）副院長

• 享受國務院政府特殊津貼及山東省政府特殊津貼

• 主任醫師 博士研究生、博士后導師

• 國家腎臟移植質量控制中心專家

• 國家衛生健康委醫療應急工作專家組專家（泌尿外科）

• 中華醫學會泌尿外科分會常務委員兼腎移植學組副組長

• 山東省醫學會常務理事

• 山東省醫學會器官移植分會主任委員

• 山東省醫學會泌尿外科分會候任主任委員

• 山東省醫師協會器官移植分會候任主任委員

• 山東省研究型醫院協會醫聯體分會主任委員

• 山東省器官移植研究所所長

• 山東省人體捐獻器官獲取醫療質量控制中心主任

• 山東省腎臟移植技術質控中心主任

李妍 教授

• 主任藥師、醫學博士、碩士生導師，山東第一醫科大學第一附屬醫院（山東省千佛山醫院）藥學部副主任兼臨床藥學科主任

• 國家執業藥師職業資格考試命審題專家，教育部學位中心論文評審專家，中國知網評審專家

• 國家遠程醫療與互聯網醫學中心精準診療專家委員會甲狀腺分會副主任委員

• 中國生物工程學會精準醫學專委會委員

• 中國研究型醫院學會藥物評價專業委員會委員

• 山東省藥學會藥師教育與藥學信息專業委員會主任委員

• 山東省藥師協會藥物治療管理專業委員會主任委員

• 《藥物不良反應雜志》、《中國藥物應用與監測》編委；《中國藥物與臨床》常務編委；主持國家自然科學基金、國家重點專項子課題、山東省自然科學基金等項目，以第一/通訊作者發表論文80余篇，主編著作4部，獲批軟件著作權4項

參考文獻：

1.Moseson DE, Tran TB, Karunakaran B, et al . Trends in amorphous solid dispersion drug products approved by the U.S. Food and Drug Administration between 2012 and 2023. Int J Pharm X. 2024 Jun 3;7:100259.

2.Makino, K., Tsukada, R., Kambayashi, A., et al. (2023). Self-micellizing solid dispersion of tacrolimus: Physicochemical and pharmacokinetic characterization. Biopharmaceutics and Drug Disposition, 44(6), 387–395.

撰寫：Chole

審校：Dennie

排版：Atai

執行：Zelda

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