新型藥用輔料的非臨床安全性評價考慮

藥用輔料是藥品的重要組成部分，輔料可能是藥品的主要成分（占比80%~90%），并影響藥品的整體性能。雖然輔料通常被認為是沒有藥理學活性的，但在制劑的制備中不可或缺。例如，輔料可以通過確保活性物質在制劑中的化學和物理穩定性（如抗氧化劑和穩定劑），保護其在儲存和使用過程中免受微生物污染（如防腐劑），或優化其生物利用度（如增溶劑、滲透促進劑以及改變藥物從劑型中釋放的物質）。此外，某些輔料在確保患者依從性方面也發揮著重要作用，例如，矯味劑和甜味劑可確保口服制劑的口感。

在歐盟（EU），輔料被定義為“藥品中除活性物質和包裝材料之外的任何成分”。這種既寬泛又模糊的定義恰恰反映了這些物質的復雜性和多樣性。輔料可以根據其功能（如抗氧化劑、防腐劑和填充劑）、來源（如合成產品與天然產品）、結構組成（如單一化學實體與化學相關的化合物混合物；合成產品與半合成產品）或使用經驗（如傳統輔料與新型輔料）分為不同的類型。

除了具有悠久使用歷史且被廣泛接受的藥典或制劑手冊中描述的傳統輔料。更復雜、更新型的輔料，在現代先進藥物遞送系統和生物技術藥物的開發中變得不可或缺，對這些新型輔助性輔料的需求正在迅速增長。

那么什么是新型輔料？根據當前歐盟指南，新型輔料是指首次在藥品中使用，或者首次用于新的給藥途徑的物質。它可能是一個全新的化學實體，也可能是之前未在藥品中使用過的已知物質。此外，如果某種藥用輔料首次用于特定給藥途徑，也被視為新的。例如，通常用于口服產品的藥用輔料，當首次用于眼部時，也被視為新型輔料。FDA將新型輔料定義為在預期使用場景（如預期暴露水平/持續時間或給藥途徑）中尚未通過現有安全性數據完全驗證的輔料。NMPA則認為“新藥用輔料”是指擬添加到治療用或診斷用藥物中的任何無活性成分。根據現有的安全性數據，尚不能充分評估用擬定的劑量水平、暴露持續時間或者給藥方式使用時對人體的風險。

現有的輔料非臨床評價的監管指導文件（如FDA、EMA、ICH等）雖然有用，但相對過時。FDA關于輔料非臨床安全性評估的指導文件發布于2005年。NMPA《新藥用輔料非臨床安全性評價指導原則》發布于2012年，該指南主要引用的FDA這個版本。目前尚無國際統一的指導文件來明確非臨床試驗的要求以支持新型輔料的驗證。而且，行業在新型輔料開發方面的經驗相對有限，可能會帶來不確定性及戰略風險，也可能會阻礙創新并抑制公司對其的使用/開發。因此，患者可能會被剝奪使用新的、有價值的藥物的機會，或者那些可能顯著改善老年患者和兒科患者等脆弱群體用藥體驗的藥物。FDA和NMPA關于新型輔料非臨床安評的要求大致如下表所示。

當然，指導原則也提出，對于一些情況，可以不必開展完整組合的毒理學評價。比如一些輔料現有的人體安全性數據可以替代某些非臨床安全性數據；以往已經有與擬定用途的暴露環境相關人用資料的輔料；某些情況下（例如相似的給藥途徑、暴露水平、患者群體和暴露持續時間），以往的使用經驗可以充分提示一種輔料的合理性。

指導原則畢竟頒布時間比較久，結合IQ Consortium Novel Excipient Working Group (NEWG)開展的一項制藥公司調查，看下工業界具體執行情況。這項調查旨在識別新型輔料非臨床評估的主要問題或限制。研究共收到了33個項目的反饋，其中14個項目正在進行中，19個項目已完成。約一半的項目（17個）采用已有數據和新的非臨床研究相結合的模式。其余項目僅開展新的研究或僅依賴現有可用數據，各占一半。

有兩個項目僅使用現有數據（均用于在更高劑量下輔料的使用），采用了“類比”方法（read-across approach），即利用其他分子的安全性數據作為支持性證據，且均獲得了FDA的認可。

33個項目中，9個為全新輔料項目，其中4個項目僅開展新的非臨床研究，5個項目結合新的研究和現有數據。24個輔料項目是擬用于新的用途，其中7個項目僅使用現有數據，12個項目結合現有數據和新的非臨床研究，5個項目僅開展新的非臨床研究。

將項目根據藥物形式分為生物藥、多肽和小分子化藥。

其中反饋的抗體項目5個，ADC項目2個，所有項目均設計新型輔料的長期用藥。新型輔料的具體研究方法包括：1個抗體項目和1個ADC項目僅使用現有數據來支持更高劑量或更長期使用。其余項目旨在通過新的毒理學研究（有或沒有現有數據）鑒定輔料用于更高劑量或新的給藥途徑（吸入或眼部）。1個抗體項目和1個ADC項目計劃使用現有數據和有限的額外研究來鑒定新型輔料?？贵w項目包括大鼠藥理學研究和重復給藥毒理學研究（大鼠和犬），ADC項目則開展了重復給藥毒理學研究、毒代動力學（TK）研究和吸收、分布、代謝和排泄（ADME）研究（均在大鼠中進行），同時還進行了體外（代謝和整體藥物毒理學）和計算機模擬（遺傳毒理學）研究。除了提及的整體藥物毒理學是采用的藥物開展研究，其余研究用的受試物均是新型輔料。剩下的另外3個項目在一種或兩種種屬中開展了安全藥理學和重復給藥毒理學研究（其中1個項目使用了轉基因小鼠）。最后，以上這些項目均未包括致癌性研究。

再看下多肽類藥物。共統計了7個多肽產品，其中口服途徑5個，其余為皮下或眼部給藥。口服給藥多肽產品中，2個屬于新型輔料，開展的非臨床研究涵蓋安全藥理學、遺傳毒性、重復給藥毒性、生殖毒性、TK、代謝和致癌性研究（涉及一種或兩種種屬）。還有2個產品屬于提高已批準輔料的劑量，其中一個項目與上述新型輔料項目類似（不包括致癌性研究），另一個項目增加了代謝研究，以評估新型腸溶包衣的影響，并探索觀察到的靶器官毒性的原因。最后1個項目屬于已有藥物和食品使用歷史的輔料認證，通過文獻綜述的方式進行的認證，并獲得監管機構認可。輔料增加皮下注射途徑的多肽項目，使用了現有數據并開展額外的局部耐受性研究（涉及兩種種屬）。輔料增加眼部（玻璃體腔內）途徑的多肽項目，開展了小型豬玻璃體腔內注射重復給藥毒性研究（包含TK）。

涉及小分子藥物輔料的項目共17個，分為兩類，一類是在長期給藥過程中添加的新型輔料，一類是已有輔料的新應用，如新給藥途經。

大多數項目采用輔料開展了完整的毒理學研究，包括遺傳毒性、安全藥理學研究、單次給藥和重復給藥毒性研究、生殖毒性，以及偶爾的致癌性研究。

對于已有輔料的新應用，如新給藥途徑，可以開展有限的毒理學研究。包括使用現有數據和少量額外研究，通常僅涉及一個種屬。

有些產品僅短期（2個）或中期（2個）使用。這種情況與已有輔料新應用（如新的給藥途徑和更高劑量）不同。其中3個項目僅使用現有數據，而另一個項目（短期使用）在現有數據的基礎上，增加了新的遺傳毒性、安全藥理學、重復給藥毒性、生殖毒性、TK和代謝研究。

最后提一下新方法（NAMs）在輔料安全性評估中的使用。NAMs包括非動物方法，如計算機模擬（如定量構效關系或生理基礎模型）或體外（如類器官培養）系統。這一理念最近幾天被FDA非臨床研究減少動物使用的公告炒的沸沸揚揚。這次調查結果顯示，33個輔料項目中，只有2個使用了NAMs。而且，這兩個項目的NAM數據是與一系列體內研究數據一起使用，一并提交的。輔料尚且如此，新藥更不太可能短期內采用NAMs替代動物。

關于監管機構的審評差異

在33個項目中，12個項目已向美國和/或歐洲衛生當局提交數據；15個已至少向一個其他區域提交數據；6個尚未提交給任何監管機構。其中有3個項目出現了不同監管機構的審評差異。均屬于小分子藥物中的輔料應用，適應癥為腫瘤（1個）或呼吸系統疾?。?個）。

腫瘤藥物案例涉及一種輔料混合物，其成分擬用于比其他藥物產品更高的劑量，并通過新的給藥途徑（靜脈注射）使用。輔料混合物包括成分A（已在批準產品中作為反離子使用）和成分B（聚合物混合物）。藥物產品以納米顆粒形式配制。監管方面，歐洲和美國均同意有限的非臨床方案（僅在兩種種屬中進行重復給藥毒性研究）以支持1期和2期研究。然而，支持3期研究所需的研究內容存在差異。歐洲要求成分A進行兩種種屬的顆粒分布研究和與已批準藥物產品的系統暴露對比，美國則要求進行遺傳毒性評估。

吸入藥物案例，歐洲和美國對申辦方提出的在犬中進行3個月藥物產品毒性研究以及不進行致癌性評估的提議給出了不同意見（基于輔料的性質）。FDA接受不進行任何致癌性研究，而歐洲監管機構要求進行一種種屬的致癌性研究。歐洲還要求在犬中進行更長周期（六個月）的藥物產品毒理研究，而FDA除了在犬中進行3個月的藥物產品毒理研究外，還要求進行一項大鼠等效性研究。在后續與日本監管機構的溝通交流中，其認為“輔料”方案存在缺陷，要求進行進一步的慢性毒性（兩種種屬）、致癌性評估（兩種種屬）和開展有限的生殖毒性研究。另外一個吸入藥物案例，雖然美國和日本衛生機構接受了藥企提議的非臨床方案，但歐洲機構要求提供額外的輔料代謝、體外次要藥理學和安全藥理學數據。

可見不同監管機構對于輔料的非臨床研究方案要求也不完全一致。

對輔料非臨床評估指南的反饋與建議

指導原則改進需求：當被問及目前關于新型輔料非臨床評估的指導是否可以改進時，17家公司表示“是”，僅有2家公司表示“否”。同樣，當被問及是否需要一個統一的輔料非臨床開發指導時，18家公司表示“是”，僅1家公司表示“否”。涉及到的具體反饋與建議包括：1）統一指南的重要性。許多受訪者認為，統一的指南（如ICH 指南）對于協調和簡化不同國家監管機構的要求非常重要；2）FDA指南的局限性，FDA 2005年發布的指導已經過時，可能無法充分涵蓋現代輔料的使用，例如在一些先進的藥物遞送系統中的應用；3）指南的多樣性解釋。當前的指南容易被不同地區監管機構解釋為需要更多數據，這可能導致企業采取保守策略，開展不必要的額外研究；4）開發成本與時間負擔。鑒于輔料開發的高成本和時間負擔，建議未來的統一指南應包括針對不同開發階段所需研究的詳細信息，以加快輔料進入臨床的速度；5）數據接受標準的明確性。指南應明確哪些類型的數據可以用于輔料資質認證，例如文獻數據、類比數據和NAMs；6）藥物產品與輔料單獨研究的對比。建議增加關于藥物產品與輔料單獨研究要求的明確性，包括是否需要開展特定的橋接研究；7）現有數據的利用。建議更廣泛地獲取和利用現有輔料數據以支持其在新場景下的使用，或者使已經由監管機構審查過的數據更易于查閱、獲??；8）獨立監管路徑。有受訪者建議創建一個獨立的輔料資質認證監管路徑，類似于FDA的新型輔料審查試點計劃。