Cell Rep丨王啟要/邵帥團(tuán)隊(duì)揭示病原菌T6SS效應(yīng)蛋白抗毒素HigA跨界調(diào)控宿主腸道血清素新機(jī)制

神經(jīng)遞質(zhì)血清素，作為人體必需氨基酸色氨酸的代謝產(chǎn)物，主要以其在腸道和大腦之間的交流而聞名，尤其在 情緒 和行為調(diào)節(jié)方面 。 血清素影響多種病理過(guò)程，包括神經(jīng)元功能、免疫反應(yīng)、腸道穩(wěn)態(tài)等。特別是， 人體超過(guò) 95% 的血清素由腸道嗜鉻細(xì)胞合成， 并且 基于血清素和免疫之間的密切關(guān)系以及腸道是 重要感染場(chǎng)所 ，腸道血清素被視為傳染病治療的重要靶點(diǎn)，其所介導(dǎo)的 病原 - 宿主 互作機(jī)制解析也受到越來(lái)越多的重視。 一方面，宿主通過(guò)調(diào)節(jié)血清素來(lái)抵御病原感染，通過(guò)腸道細(xì)胞受體 TRPA1 感知病原菌代謝物吲哚上調(diào)腸道血清素 ( Ye et al ., Cell Host & Microbe 2021) ， 抑制 病原菌 LEE 毒力基因 島的表達(dá) ， 抵御感染 ( Kumar et al ., Cell Host & Microbe 2020) 另；另一方面 ，病原 菌 通過(guò)“挾持” 宿主的血清素信號(hào)促進(jìn)自生存 活 ， 如激活宿主 轉(zhuǎn)錄因子 SKN-1 表達(dá) 導(dǎo)致血清素 消耗 削弱其抵抗 感染 的能力 ( Nair et al ., Nat Commun 2024) 。 近年來(lái)， 腸道血清素 介導(dǎo)的 宿主 - 病原互作 機(jī)制受到越來(lái)越多的 關(guān)注， 被視為傳染 性疾 病治療的 潛在 靶點(diǎn) 。

毒力 效應(yīng)蛋白作為病原與宿主互作的重要 媒介 ，由病原菌分泌到環(huán)境或宿主細(xì)胞內(nèi) ， 通過(guò)干擾宿主免疫信號(hào)通路、調(diào)控細(xì)胞代謝、協(xié)助攝取營(yíng)養(yǎng)等方式 影響 病原菌感染 進(jìn)程。 然而 ，參與血清素介導(dǎo) 宿主 - 病原互作 的效應(yīng)蛋白及其作用機(jī)制卻罕有報(bào)道。

近日， 華東理工大學(xué) 生物反應(yīng)器工程 全國(guó) 重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室王啟要/邵帥課題組 在Cell Reports在 線發(fā)表題為Bacterial anti-toxinHigAdysregulates host intestinal serotonin homeostasis in a T6SS-dependent manner的研究論文，該研究揭示了病原菌通過(guò)VI型分泌系統(tǒng)( T6SS )新型效應(yīng)蛋白HigA“跨界”調(diào)控宿主腸道色氨酸代謝及血清素水平的機(jī)制，為理解宿主-病原互作提供了全新視角。

該 研究 團(tuán)隊(duì) 前期 以水產(chǎn)病原殺魚(yú)愛(ài)德華氏菌的 III/VI 型分泌效應(yīng)蛋白為研究對(duì)象，建立了基于轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)分析的分泌效應(yīng)蛋白篩選技術(shù)平臺(tái)， 并 結(jié)合預(yù)訓(xùn)練蛋白質(zhì)語(yǔ)言模型和對(duì)比學(xué)習(xí)技術(shù) 開(kāi)發(fā)了 CLEF 毒力效應(yīng)蛋白預(yù)測(cè) 模型 ( Peng et al ., Nat Commun 202 5 ) 。 本研究中， 該研究團(tuán)隊(duì)首先建立殺魚(yú)愛(ài)德華氏菌 感染天然宿主大菱鲆 和小鼠模型，發(fā)現(xiàn)腸道血清素水平呈現(xiàn)先升高后下降，這種血清素動(dòng)態(tài)波動(dòng)變化和新型 T 6SS 效應(yīng)蛋白 HigA 有關(guān)。

在感染過(guò)程中，宿主腸道血清素水平響應(yīng)病原菌感染而快速升高。隨后，病原菌利用 CpxA-CpxR 雙組分系統(tǒng)識(shí)別血清素信號(hào)，激活 VI 型分泌 系統(tǒng)表達(dá)。作為 T 6SS 效應(yīng)蛋白， 抗毒素蛋白 HigA 被轉(zhuǎn)運(yùn)至宿主腸嗜鉻細(xì)胞核內(nèi)，直接結(jié)合色氨酸代謝分支途徑限速酶 IDO1 的啟動(dòng)子區(qū)域，促進(jìn)其表達(dá)，從而引導(dǎo)色氨酸更多流向犬尿氨酸途徑，減少血清素的合成。血清素水平降低會(huì)加重宿主腸道組織損傷，有利于 病原菌 在腸道內(nèi)定植 ， 促進(jìn)病原菌感染 。 殺魚(yú)愛(ài)德華氏菌 ( Edwardsiella piscicida ) 能夠 感知 血清素信號(hào) ，并通過(guò)其抗毒素蛋白 HigA 介導(dǎo)的跨界調(diào)控干預(yù) 了 宿主 色氨酸 代謝 ，擾動(dòng)了血清素水平 。

為驗(yàn)證這一“ T6SS-HigA- 血清素 ” 軸在不同病原體 感染宿主中的 普遍性，研究人員還在鼠傷寒沙門 氏 菌感染小鼠模型中發(fā)現(xiàn)了類似的機(jī)制：鼠傷寒沙門 氏 菌 中 HigA 同源蛋白可調(diào)控 小鼠 腸道血清素 水平 影響腸道組織損傷，提示這一機(jī)制可能在多種腸道病原菌中普遍存在。

圖注 VI 型分泌系統(tǒng) (T6SS) 效應(yīng)蛋白 HigA 調(diào)控宿主腸道血清素水平模式圖

綜上，該研究闡明了血清素介導(dǎo)宿主 - 病原菌的相互作用，揭示病原菌如何 “ 聰明 ” 地通過(guò) T6SS 效應(yīng)蛋白 HigA 調(diào)節(jié)宿主腸道血清素水平 。 這說(shuō)明病原菌可以在腸道空間里感知并挾持神經(jīng)遞質(zhì)血清素等重要生理信號(hào)分子促進(jìn)感染。本研究為后續(xù)類似研究提供研究思路和模型參考，也為腸道感染性疾病防治及神經(jīng) - 免疫 - 腸道等相關(guān)疾病藥物開(kāi)發(fā)提供 重要 理論基礎(chǔ) ，如可以針對(duì) IDO1 啟動(dòng)子 或 T6SS 效應(yīng)蛋白 開(kāi)發(fā)靶向 的 小分子抑制劑阻斷相關(guān)通路觀察感染的改善效果 等。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116212

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

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