諾獎(jiǎng)得主斯坦曼：一個(gè)人、一臺(tái)顯微鏡、一個(gè)細(xì)胞...

知名免疫學(xué)家拉爾夫·斯坦曼

導(dǎo)讀

14年前的今天，諾獎(jiǎng)得主拉爾夫 · 斯坦曼因胰腺癌離世。數(shù)天之后，他榮獲了當(dāng)年的諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，這也是迄今為止，諾獎(jiǎng)委員會(huì)唯一一次授予已去世的學(xué)者。

2007年，斯坦曼被診斷患有胰腺癌，此后他基于自己在樹突細(xì)胞領(lǐng)域的深厚研究，開發(fā)創(chuàng)新治療性疫苗，開啟自救之路，大大延緩了病情。可以說，他的研究既幫助了自己，也為細(xì)胞免疫療法的推進(jìn)做出了巨大貢獻(xiàn)。

本文為 美國國家科學(xué)院院士、美國癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）前任主席 菲利普·格林伯格（ Philip D. Greenberg） 在斯坦曼去世不久后撰寫的幾年文章，發(fā)表于當(dāng)年的PNAS雜志上。

菲利普·格林伯格 |撰文

潘展|翻譯

拉爾夫·斯坦曼于2011年9月30日因胰腺癌并發(fā)癥去世，這一事件尤為令人悲痛，因?yàn)樵龠^幾天他本可以聽到自己榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的消息——以表彰他發(fā)現(xiàn)樹突狀細(xì)胞及其在適應(yīng)性免疫中的貢獻(xiàn)，這是對他在生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域卓越成就的最高認(rèn)可。

這不僅是他的家人、朋友和同事的重大損失，也是科學(xué)界的巨大損失。斯坦曼是一位卓越的基礎(chǔ)科學(xué)家，但他的影響遠(yuǎn)不止于此，因?yàn)樗麖奈赐涀约鹤鳛獒t(yī)生所受的訓(xùn)練，也始終銘記需要將基礎(chǔ)科學(xué)的進(jìn)展轉(zhuǎn)化為人類疾病的預(yù)防與治療手段。

斯坦曼1943年出生于魁北克，是一個(gè)東歐移民家庭的兒子。1963年，他以優(yōu)異成績獲得麥吉爾大學(xué)學(xué)士學(xué)位；1968年，他又以極優(yōu)等成績獲得哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)博士學(xué)位，并在麻省總醫(yī)院完成了內(nèi)科住院醫(yī)師培訓(xùn)。

那時(shí)免疫學(xué)的基本原理才剛剛開始被闡明，他被一個(gè)難題深深吸引：免疫系統(tǒng)對病原體和移植組織做出反應(yīng)的精確性很容易被證明和測量，但這種反應(yīng)的啟動(dòng)機(jī)制，即是什么引導(dǎo)免疫系統(tǒng)做出反應(yīng)在很大程度上還是未知的。他認(rèn)為吞噬細(xì)胞尤其是巨噬細(xì)胞在捕獲和呈遞抗原以啟動(dòng)免疫反應(yīng)方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，因此斯坦曼在1970年做出了一個(gè)改變其職業(yè)生涯的決定：放棄醫(yī)學(xué)培訓(xùn)加入贊維爾·科恩（Zanvil Cohn）和詹姆斯·赫希（James Hirsch）的實(shí)驗(yàn)室。

當(dāng)時(shí)，這兩位科學(xué)家正在洛克菲勒大學(xué)開發(fā)和應(yīng)用現(xiàn)代細(xì)胞生物學(xué)工具以研究吞噬/內(nèi)吞功能，而斯坦曼此后的整個(gè)職業(yè)生涯都將在這所機(jī)構(gòu)度過。顯微鏡便是上述工具之一，這成了他定義真理的儀器，而且他從未遠(yuǎn)離過顯微鏡。

數(shù)十年前，斯坦曼在自己的實(shí)驗(yàn)室中醒目地懸掛了一幅比真人尺寸更大的伊利亞?梅契尼科夫（Ilya Metchnikoff）畫像，如今看來，這一舉措頗具先見之明。這位科學(xué)家因觀察并描述吞噬作用且認(rèn)識(shí)到其在宿主防御中的重要性而榮獲諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。這幅畫像始終凝視著所有進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室的人，提醒年輕研究者與訪客們科學(xué)研究的開展方式。

在尋找能夠啟動(dòng)免疫反應(yīng)的細(xì)胞時(shí)，斯坦曼和贊維爾于1973年在《實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的五篇經(jīng)典系列論文的第一篇中，鑒定并描述了一種“新的”玻璃黏附細(xì)胞。這種細(xì)胞是脾細(xì)胞中的稀有成分，在形態(tài)和生物學(xué)特性上與巨噬細(xì)胞不同，部分原因是它無法吞噬顆粒。他們將這種細(xì)胞稱為樹突狀細(xì)胞，因?yàn)樗陲@微鏡下呈現(xiàn)出類似探針、樹枝狀的形態(tài)。

借用亨弗萊·鮑嘉（Humphrey Bogart）在《卡薩布蘭卡》中的臺(tái)詞，這成為了斯坦曼與這種非凡細(xì)胞之間“……一段美好友誼的開始”，而這種細(xì)胞后來徹底改變了免疫學(xué)。然而這條路并非一帆風(fēng)順，科學(xué)界的許多人持強(qiáng)烈懷疑態(tài)度，他們質(zhì)疑這種細(xì)胞要么是一種實(shí)驗(yàn)假象，要么僅僅是換了“新外衣”的巨噬細(xì)胞。斯坦曼即便感到沮喪，也并未被這場爭議嚇倒，他奉行著自己一直要求實(shí)驗(yàn)室成員和同事們遵循的獨(dú)特策略——只管做實(shí)驗(yàn)。最終，數(shù)據(jù)不僅消除了質(zhì)疑，還在免疫生物學(xué)領(lǐng)域開創(chuàng)了一個(gè)全新的分支。

除了獲得同行認(rèn)可之外，早期最大的障礙是確定這種無吞噬作用且細(xì)胞表面沒有可檢測到的抗原的樹突狀細(xì)胞如何呈遞抗原以啟動(dòng)T細(xì)胞免疫反應(yīng)。1974年，多爾蒂（Doherty）和津克納格爾（Zinkernagel）的里程碑式研究進(jìn)一步凸顯了這一問題，該研究證實(shí)了T細(xì)胞反應(yīng)的MHC限制性，因?yàn)檫@意味著抗原必須進(jìn)入抗原呈遞細(xì)胞內(nèi)部，嵌入MHC分子中，然后才能被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞表面供識(shí)別。

不過，這個(gè)難題與他之后面臨的許多問題一樣，通過他所在實(shí)驗(yàn)室及其他眾多實(shí)驗(yàn)室開展的精妙細(xì)胞生物學(xué)研究得到了解決。這些研究不僅揭示了樹突狀細(xì)胞用于攝取、處理和呈遞抗原的高度特化受體，還證實(shí)了樹突狀細(xì)胞表達(dá)的可觸發(fā)其成熟的額外受體。樹突狀細(xì)胞具備一種獨(dú)特能力：若其接觸抗原時(shí)所處的微環(huán)境向它們提示了宿主可能面臨的危險(xiǎn)，例如樹突狀細(xì)胞通過其Toll樣受體接收信號(hào)的情況，它們就能激活T細(xì)胞。而發(fā)現(xiàn)這種Toll樣受體的朱爾?霍夫曼（Jules Hoffmann）與布魯斯?比尤特勒（Bruce Beutler），正是今年與斯坦曼共同獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的科學(xué)家。

此外，還有許多關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)，包括證實(shí)樹突狀細(xì)胞能在周圍組織和黏膜表面攝取抗原，隨后還能獲得遷移至淋巴結(jié)并將這些抗原帶到T細(xì)胞所在之處；以及樹突狀細(xì)胞存在許多具有獨(dú)特且專門的功能。歸根結(jié)底，所有這些研究都證實(shí)并拓展了斯坦曼最初的假設(shè)：樹突狀細(xì)胞是啟動(dòng)細(xì)胞免疫反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞，它們不僅能向靜息T細(xì)胞提供抗原，還能指令T細(xì)胞做出反應(yīng)，并影響反應(yīng)的質(zhì)量和強(qiáng)度。現(xiàn)代疫苗學(xué)的原理便由此發(fā)展而來，其中就包括當(dāng)前的研究重點(diǎn)，即制定策略將目標(biāo)抗原遞送至樹突狀細(xì)胞，促進(jìn)其成熟從而高效誘導(dǎo)產(chǎn)生預(yù)期的免疫應(yīng)答。

斯坦曼堅(jiān)信樹突狀細(xì)胞能夠且應(yīng)該致力于預(yù)防和對抗疾病，并且他認(rèn)為有必要開展轉(zhuǎn)化研究和人體研究以預(yù)防和治療感染、癌癥及自身免疫性疾病。他深切感受到，這類重要研究未得到足夠的重視和資金支持，部分原因是“轉(zhuǎn)化研究”這一術(shù)語往往被理解為僅指將基礎(chǔ)科學(xué)進(jìn)展簡單應(yīng)用于臨床，而非在科學(xué)發(fā)現(xiàn)的過程中賦予人體研究應(yīng)有的關(guān)鍵地位。他深感擔(dān)憂的是臨床科學(xué)家難以維系并推進(jìn)自己的職業(yè)發(fā)展，這背后存在三方面偏見：一是頂尖期刊的偏見，它們認(rèn)為臨床研究缺乏通過研究實(shí)驗(yàn)室生物所獲得的機(jī)制深度；二是資助機(jī)構(gòu)的偏見，這些機(jī)構(gòu)對在人體研究的阻礙與困難背景下缺乏充分的評審準(zhǔn)備；三是學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的偏見，它們在晉升時(shí)依賴傳統(tǒng)的成果產(chǎn)出標(biāo)準(zhǔn)。

斯坦曼支持推動(dòng)年輕臨床研究人員的職業(yè)發(fā)展，鼓勵(lì)基金會(huì)和美國國立衛(wèi)生研究院制定相關(guān)計(jì)劃以支持臨床研究，并助力《實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志》為人類研究開辟一個(gè)特殊的領(lǐng)域。

幾年前，我在一次大會(huì)上，請斯坦曼除了做全會(huì)報(bào)告外再做一個(gè)閉幕主題演講。這次演講會(huì)圍繞“在轉(zhuǎn)化方面取得進(jìn)展”展開，他調(diào)侃道，雖會(huì)帶有思辨色彩，但絕不會(huì)像克爾凱郭爾的思想那樣深?yuàn)W晦澀。事實(shí)的確如此，因?yàn)樗固孤约八麑茖W(xué)發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用的見解，絕不可能與存在主義混為一談。他堅(jiān)信促進(jìn)實(shí)驗(yàn)室與機(jī)構(gòu)之間頻繁互動(dòng)與合作的重要性，并且認(rèn)為解決重大問題需要構(gòu)建一個(gè)整體，其價(jià)值遠(yuǎn)大于各部分的簡單總和。

作為同事，斯坦曼能在同一句話中既提出尖銳批評，又給予大力支持。作為朋友和合作伙伴，他或許要求嚴(yán)苛，卻又極其忠誠且關(guān)懷他人。斯坦曼的研究徹底改變了我們對免疫系統(tǒng)運(yùn)作機(jī)制及其調(diào)控方式的認(rèn)知，開辟了新的科學(xué)探索領(lǐng)域，已催生出治療人類疾病的新療法，后續(xù)還有大量研究成果有待問世。

斯坦曼的逝世使得他無法再繼續(xù)貢獻(xiàn)力量、分享洞見并傳遞動(dòng)力，這是一筆巨大的損失。他豐富了眾多研究者的人生，推動(dòng)了他們的研究工作；如今的科學(xué)界無疑變得更加狹隘、也更缺乏活力了。

最會(huì)深切懷念他的，是他的同事、朋友，尤其是他摯愛的家人——他對家人全心投入，也從家人那里得到了無盡的愛與支持。

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1119293109

直擊2025諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

Deep Science預(yù)印本