【前沿&進(jìn)展】Gut Microbes|揚(yáng)州大學(xué)抗病毒感染藥物研發(fā)團(tuán)隊(duì)張?jiān)u滸教授在防治流感病毒感染領(lǐng)域取得新進(jìn)展

流感作為全球高發(fā)的急性呼吸道傳染病，每年造成數(shù)千萬人感染、超50萬例死亡，其中繼發(fā)性細(xì)菌感染是流感導(dǎo)致臨床死亡的關(guān)鍵原因，因此如何合理使用抗生素治療流感始終是臨床亟待破解的世界難題。眾所周知，消炎藥“抗生素”與抗病毒藥的靶標(biāo)機(jī)制不同，抗生素不宜用于防治流感這是臨床的普遍共識(shí)。但這與臨床流感患者使用抗生素治療流感的主觀感受存在偏差。因此，如何科學(xué)地詮釋抗生素不宜用于治療流感的機(jī)理以及在何種境遇下可以合理使用抗生素治療流感？這是長期困擾醫(yī)患群體的臨床謎題，鮮有人能給出明確答案。

近日，揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)部中醫(yī)藥學(xué)院抗病毒感染藥物研發(fā)團(tuán)隊(duì)張?jiān)u滸教授攜手獸醫(yī)學(xué)院王曉泉教授、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院李國才教授等科研團(tuán)隊(duì)，在國際權(quán)威期刊Gut Microbes發(fā)表題為《The Potential Immunological Mechanisms of Gut Microbiota Dysbiosis Caused by Antibiotics Exacerbate the Lethality of Influenza Viruses》的研究論文。

本研究以H1N1流感病毒感染小鼠為模型，系統(tǒng)探究了抗生素不同干預(yù)模式對(duì)腸道菌群結(jié)構(gòu)、流感病毒致病性、肺-腸抗病毒免疫通路及抗病毒藥物療效的影響，深入闡明了抗生素干預(yù)影響流感病情進(jìn)展的核心免疫機(jī)制，首次從抗病毒免疫角度科學(xué)闡明了抗生素不宜隨意用于治療流感的機(jī)理，也為臨床如何合理使用抗生素防治流感提供了科學(xué)依據(jù)。

該研究的重大臨床價(jià)值在于，首次從肺-腸免疫軸與腸道菌群互作的角度，科學(xué)闡明了流感治療中抗生素使用的兩大核心問題，填補(bǔ)了相關(guān)領(lǐng)域的認(rèn)知空白。關(guān)于“抗生素為何不能用于治療流感”，本研究明確證實(shí)：流感的致病元兇是流感病毒，而抗生素的作用靶點(diǎn)僅針對(duì)細(xì)菌，對(duì)病毒無任何直接抑制或殺滅效果；更關(guān)鍵的是，抗生素會(huì)引發(fā)腸道菌群嚴(yán)重失衡——顯著削減乳酸桿菌、雙歧桿菌等有益菌群的豐度，同時(shí)促進(jìn)肺炎克雷伯菌、大腸桿菌等致病菌增殖，阻斷RIG/MDA5/IPS-1抗病毒信號(hào)通路，導(dǎo)致宿主抗病毒免疫力下降、肺部損傷加劇、炎癥反應(yīng)過度激活，進(jìn)而會(huì)直接削弱奧司他韋等抗流感病毒藥物的療效，最終加劇流感病毒感染小鼠死亡。

而針對(duì)“在何種境遇下可以合理使用抗生素治療流感”，本研究給出了精準(zhǔn)答案：對(duì)于感染前未使用抗生素處理的小鼠，感染流感后立即使用抗生素治療會(huì)加劇流感病毒引起的死亡和肺損傷，而其與奧司他韋抗流感病毒藥聯(lián)合也無顯著協(xié)同增效作用，提示對(duì)于免疫力正常的流感患者不宜隨意使用抗病毒藥物與抗生素聯(lián)合治療；相反，對(duì)于感染前已使用抗生素處理的小鼠，感染流感病毒后立即使用抗生素與奧司他韋聯(lián)合治療會(huì)協(xié)同降低流感病毒感染引起的小鼠死亡和肺損傷，其機(jī)制與兩者聯(lián)合能夠重塑腸道菌群穩(wěn)態(tài)上調(diào)IPS-1水平逆轉(zhuǎn)肺-腸RIG/MDA5/IPS-1抗病毒免疫失衡穩(wěn)態(tài)有關(guān)，這提示對(duì)于臨床正在使用抗生素治療的免疫力低下流感患者，及早聯(lián)合使用抗生素與抗病毒藥物治療可能是最優(yōu)選擇。

本文不僅從免疫學(xué)角度科學(xué)詮釋了抗生素不宜用于防治流感的機(jī)理，而且為臨床如何合理使用抗生素防治流感提供了科學(xué)依據(jù)。本研究首次從免疫學(xué)機(jī)制層面解答了長期困擾臨床的未解難題，對(duì)臨床如何精準(zhǔn)防治呼吸道病毒感染具有重要指導(dǎo)意義。

本項(xiàng)目連續(xù)得到多項(xiàng)江蘇省高等學(xué)校大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃的支持。本科生朱佳寧、黃子行、林穎、閔銳和碩士研究生朱潔為論文第一作者，本科生萬子博、陳玉婷、祝建雯、邢麗、李盛及外籍博士后Chinasa Valerie Olovo也參與了本項(xiàng)研究，王曉泉教授、李國才教授、張?jiān)u滸教授為共同通訊作者。