STTT丨破解EB病毒“隱身術”，PROTAC藥物為鼻咽癌免疫治療破局

近日，南方醫(yī)科大學深圳醫(yī)院李欣教授團隊與南方醫(yī)科大學藥學院陳建軍教授團隊合作，在Signal Transduction and Targeted Therapy雜志發(fā)表了題為：Exogenous Epstein-Barr virus nuclear antigen 1 induces ADAR1-driven tumor resistance against immunotherapy的文章，揭示了EB病毒介導腫瘤免疫耐受的新機制。研究不僅闡明了EB病毒如何通過“分子偽裝”幫助腫瘤細胞逃避免疫系統(tǒng)攻擊，更在此基礎上成功開發(fā)出全球首款靶向EB病毒核心蛋白EBNA1的PROTAC（蛋白降解靶向嵌合體）降解劑，為破解鼻咽癌等EBV相關惡性腫瘤的免疫治療抵抗提供了全新策略。

新機制解析：EBNA1-ADAR1通路驅動腫瘤免疫耐受

EB病毒是鼻咽癌的主要致病因素之一。研究發(fā)現(xiàn)，病毒核心蛋白EBNA1可通過重塑腫瘤微環(huán)境，賦予腫瘤細胞“分子偽裝”，誘導形成免疫抑制微環(huán)境，幫助腫瘤細胞逃避T細胞的識別與殺傷?！斑@就像病毒給腫瘤細胞披上了一件‘隱形斗篷’，讓免疫系統(tǒng)‘視而不見’?！毖芯繄F隊負責人李欣形象地比喻道，“我們的任務就是找到這件‘斗篷’的破綻，讓免疫系統(tǒng)重新識別并清除腫瘤?！?/p>

研究團隊進一步揭示，EBNA1通過形成EBNA1-IGF2BP3 -EIF4G1三元復合物，顯著提升RNA 編輯酶 ADAR1 的翻譯效率。ADAR1 作為腫瘤免疫調控的核心節(jié)點，其異常表達導致腫瘤細胞中雙鏈 RNA 發(fā)生廣泛的 A-to-I 編輯。這種“分子偽裝”使免疫傳感器無法識別危險信號，進而抑制干擾素通路的激活，形成高度免疫耐受的腫瘤微環(huán)境，最終導致腫瘤對免疫檢查點抑制劑治療產生抵抗。

創(chuàng)新藥物開發(fā)：全球首款靶向EBNA1的PROTAC降解劑

基于對EB病毒免疫耐受機制的深入解析，研究團隊創(chuàng)新性地設計并合成了全球首款靶向EBNA1的PROTAC（蛋白降解靶向嵌合體）藥物——EP-1215。這種藥物猶如“精準拆彈手”，能夠特異性識別并結合EBNA1蛋白，通過招募E3連接酶誘導其泛素化降解，從根源上“撕下”病毒的“隱形斗篷”，讓免疫系統(tǒng)重新識別并攻擊腫瘤細胞。

在人源化鼻咽癌小鼠模型中，EP-1215展現(xiàn)出顯著的效果：它不僅能夠精準、高效地降解EBNA1蛋白，還能顯著逆轉免疫耐受狀態(tài)，促進CD8+ T細胞向腫瘤浸潤并增強其功能。當與PD-1抗體聯(lián)合使用時，協(xié)同抗腫瘤效果尤為顯著，為臨床克服免疫治療抵抗提供了極具前景的聯(lián)合治療方案。

“這就像給免疫系統(tǒng)重新裝上‘火眼金睛’，讓它能夠識破病毒的偽裝，實現(xiàn)對腫瘤的精準打擊。”研究人員解釋道，“PROTAC技術的應用，使我們能夠靶向病毒核心蛋白進行精準干預，這是傳統(tǒng)藥物難以實現(xiàn)的。”

希望之光：為鼻咽癌等疾病的精準防治開辟新途徑

這項重要發(fā)現(xiàn)建立在該團隊在EBV研究的前期積累之上。早在 2024年，該團隊已在《自然· 微生物學》（

Nature microbiology

目前，這兩項研究成果已系統(tǒng)完成相關專利布局，并在積極推進臨床劑型研發(fā)，從阻斷病毒感染到逆轉腫瘤免疫治療抵抗，構建了 EBV 相關腫瘤防治的完整科學框架，為鼻咽癌等疾病的精準防治開辟了新途徑，充分展現(xiàn)了從基礎研究到臨床轉化的創(chuàng)新實力。

該研究在深圳醫(yī)院李欣教授、藥學院教授陳建軍、深圳市龍崗區(qū)耳鼻喉醫(yī)院程超主任和深圳醫(yī)院郭霞教授的共同指導下完成。第一作者劉長林、孫志強博士等在機制探索、實驗驗證和藥物設計中做出了關鍵貢獻。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-026-02574-y

制版人：十一

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