Cell Death Differ︱肖飛、田鑫團隊揭示巴豆酰化修飾通過調控GABA囊泡釋放參與顳葉癲癇的新機制

撰文︱劉燕

審閱︱肖飛

近日 ，重慶醫科大學附屬第一醫院 神經內科肖飛、田鑫團隊 在 Cell Death and Differentiation 期刊 發表題為Crotonylation of STXBP1 exacerbates seizure susceptibility by impairing GABAergic synaptictransmission的 研究論文，闡明了巴豆?；?/strong>修飾通過調控STXBP1的K98位點功能參與SNARE復合物的組裝影響突觸囊泡釋放，進而調節神經元興奮性和癲癇易感性的具體機制，為顳葉癲癇的治療提供了新思路。

為探究巴豆?；揎椩陲D葉癲癇發生中的具體作用，作者通過腹腔注射巴豆酸鈉增強小鼠體內的蛋白修飾水平，并對癲癇易感性進行了系統評估。結果發現，海馬區蛋白的巴豆?；缴?，不僅顯著加劇了小鼠的癲癇易感性，還直接損害了抑制性突觸的傳遞。進一步研究表明，這一調控作用并非通過傳統的組蛋白修飾調控基因表達實現，而是獨立于轉錄過程的非組蛋白依賴性途徑，提示巴豆酰化可能通過直接修飾突觸相關蛋白，參與了癲癇發生的病理過程。

為了系統性地尋找在癲癇形成過程中被巴豆酰化修飾調控的關鍵蛋白， 作者 首先對海馬組織進行了巴豆?；揎椊M學檢測。結果發現，突觸囊泡循環相關的蛋白家族是此次修飾調控的主要對象。其中，一個關鍵靶點 ——STXBP1 蛋白上的第 98 位賴氨酸（ K98 ）引起了團隊的高度關注 ， 在癲癇潛伏期，該位點的巴豆酰化水平出現了顯著下調。這一變化究竟只是疾病的伴隨現象，還是推動病程發展的 “ 罪魁禍首 ” 之一？為了回答這個問題，研究人員構建了 Stxbp1 K98Q 點突變小鼠，這種小鼠可以增強 STXBP1 K98 位點的巴豆?；癄顟B。

隨后的分子機制研究發現，當 STXBP1 的 K98 位點發生巴豆酰化修飾后，它與 SNARE 復合體核心蛋白 STX1B 的 結合 不再緊密，兩者的相互作用顯著減少。 并導致兩者 在突觸前活性區的精準定位也隨之減少。這意味著， STXBP1 巴豆?；揎椏赡芡ㄟ^影響蛋白間的相互作用，損害了突觸前 SNARE 復合物的正常組裝。進一步的電生理實驗表明， STXBP1 K98cr （即巴豆?；揎棧┲饕獡p害了神經元的自發性神經遞質釋放，且這種損害對抑制性神經傳遞的影響尤為突出。

總結來看，這項研究揭示 ， 在癲癇潛伏期， STXBP1 K98 位點的巴豆?；较抡{，干擾了其與 STX1B 的結合與定位，進而特異性地損害了抑制性（ GABA 能）囊泡的釋放。這一過程打破了大腦神經網絡中興奮與抑制的平衡，最終可能成為驅動癲癇發生的關鍵一環。

在明確了 STXBP1 K98cr 對抑制性突觸傳遞的損害后，作者進一步探究了這一位點修飾是否真正推動癲癇的發生發展 。 研究團隊首先在 PTZ 誘導的急性 驚厥 模型中進行了驗證。結果顯示，雖然 Stxbp1 K98Q 突變小鼠與對照組的總體點燃 率 相似，但在點燃進程的早期階段，突變組小鼠在每個 10 分鐘觀察窗口內的累積點燃數量明顯更高，且達到完全點燃所需的時間更短、所需藥物劑量也更低。這表明 ， STXBP1 K98cr 修飾顯著降低了癲癇發作的閾值。進一步 ， 作者構建了慢性顳葉癲癇模型，并通過連續腦電圖記錄評估小鼠的自發性癲癇發作情況。結果顯示， Stxbp1 K98Q 小鼠的日均癲癇樣放電頻率顯著高于對照組， 表明 STXBP1 K98cr 不僅 增加了癲癇易感性， 還加劇了慢性期的癲癇負擔。綜合來看， STXBP1 K98 位點的巴豆?；揎椡ㄟ^削弱抑制性突觸釋放，打破了神經網絡的興奮 / 抑制平衡，最終成為癲癇易感性增加和病程加重的重要推手。

為探究 STXBP1 K98cr 在癲癇發生中的調控機制，研究人員聚焦于潛在的去巴豆?；?和巴豆?；揎椶D移酶。首先， 目前已知的去巴豆?；?（ HDAC1/2/3/8 及 SIRT1-3 ） 并非癲癇中 STXBP1 巴豆酰化水平下調的關鍵調控因子 。 隨后，研究團隊對已知介導巴豆酰化修飾的酰基轉移酶進行了篩選，包括 p300 、 CREB 結合蛋白、 MOF 以及 p300/CBP 相關因子。結果顯示， p300 是調控 STXBP1 巴豆?；揎椀年P鍵酶，而癲癇模型中 STXBP1 巴豆酰化水平的降低可能源于其與 p300 相互作用的減少。

文章結論與討論

本研究聚焦于翻譯后修飾的動態調控，揭示了蛋白質巴豆?；诎d癇發生中的關鍵作用。作為一種新型修飾，巴豆酰化的病理意義已從組蛋白表觀調控擴展到非組蛋白功能調節。在本研究中，與組蛋白巴豆?；娜中赞D錄效應不同， 作者 的發現表明非組蛋白靶點（如 STXBP1 K98 ）的位點特異性巴豆?；ㄟ^精確調控突觸囊泡動力學，直接參與癲癇潛伏期的病理重塑。這些發現極大地推進了巴豆?；诎d癇中作用的認識。

重慶醫科大學附屬第一醫院神經內科博士后 劉燕、 博士研究生 宋菲、碩士 研究生 郭妍麟 為論文的共同第一作者，重慶醫科大學附屬第一醫院神經內科 肖飛 教授、老年科田鑫教授為本文的通訊作者。

https://www.nature.com/articles/s41418-026-01688-8

制版人：十一

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